Sci Adv：昼夜节律蛋白竟是脑瘤帮凶？华中科技大学王玉刚等团队发现CLOCK通过催化全新组蛋白修饰促进胶质母细胞瘤

2026-04-07 15:27
来源：医药资讯网
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昼夜节律时钟（circadian locomotor output cycles kaput，CLOCK）能够介导参与基因转录的染色质重塑事件。CLOCK的乙酰转移酶功能已得到充分研究，但其介导的染色质重塑事件尚不明确。

2026年3月25日，华中科技大学王玉刚，武汉大学李明昌和中国科学院武汉磁共振国家研究中心禾立春共同通讯在Science Advances在线发表题为CLOCK-catalyzed histone H3K37 glutarylation suppresses H3K36 trimethylation pathways in glioblastoma的研究论文。

该研究发现，CLOCK可利用戊二酰辅酶A催化组蛋白H3第37位赖氨酸的戊二酰化修饰（H3K37glut）。H3K37glut是一种此前未被报道的修饰。该修饰的戊二酰基团可通过静电交互作用被邻近的H3H39和H3R40残基牵引，并弯曲覆盖于相邻H3P38残基的吡咯烷环之上，从而形成一种构象，阻碍SETD2与组蛋白H3 N端尾部的结合。

这一过程降低了细胞内SETD2催化的H3K36三甲基化（H3K36me3）水平以及H3K36me3调控的下游通路活性。在胶质母细胞瘤中，CLOCK蛋白及其介导的H3K37glut均异常上调。人类胶质母细胞瘤组织中的H3K37glut水平与受抑制的H3K36me3水平、肿瘤进展及患者生存期显著相关。

本研究拓展了组蛋白修饰的类型，并丰富了CLOCK参与染色质动态调控的机制。同时，该研究首次揭示了昼夜节律CLOCK失调与胶质母细胞瘤中H3K36me3通路抑制之间未被报道的机制性关联。

核心组蛋白可发生多种翻译后修饰，以表征并塑造功能性染色质状态。与组蛋白乙酰化类似，短链赖氨酸酰化修饰（如丙酰化、丁酰化、丙二酰化、琥珀酰化及戊二酰化）均来源于相应的酰基辅酶A辅因子。短链酰基辅酶A辅因子是与乙酰辅酶A化学结构相似的类似物。

越来越多的研究证实，组蛋白乙酰转移酶亦可作为酰基转移酶发挥作用，利用不同的酰基辅酶A辅因子在组蛋白上引入多种赖氨酸酰化修饰，例如KAT2A。类似地，内源性蛋白质酰化修饰可被去乙酰化酶（如SIRT5）去除。尽管这些组蛋白酰化修饰在调控机制上与已深入研究的组蛋白乙酰化相似，但其在碳氢链长度、疏水性及电荷性质上存在差异。因此，这些修饰在调控基因表达与染色质功能方面预期具有不同的作用。

昼夜节律调控蛋白CLOCK（circadian locomotor output cycles kaput）是一种进化上保守的主调控因子，主导生物过程的节律性振荡。在人类和小鼠中，超过50%的蛋白质编码基因受时钟调控，包括对代谢、DNA修复及细胞分裂至关重要的基因。

CLOCK与BMAL1（脑和肌肉芳香烃受体核转运蛋白样蛋白1）形成异源二聚体，共同调控基因表达的内源性振荡。它结合于时钟调控基因的增强子盒序列，导致其结合位点处的核小体被节律性移除，进而激活基因转录。

昼夜节律CLOCK的功能失调可引发细胞转录组紊乱，并增加个体患病风险，例如癌症。此外，CLOCK是一种已被充分研究的组蛋白乙酰转移酶，可直接在组蛋白H3的Lys9和Lys14位点引入乙酰化修饰，以促进基因转录的昼夜节律调控。

细胞核内存在多种用于蛋白质酰化修饰的酰基辅酶A辅因子。因此，值得探究的是，CLOCK是否能够利用细胞核中不同的酰基辅酶A辅因子，催化不同类型的组蛋白酰化修饰。

CLOCK介导的H3K37glut参与胶质母细胞瘤的发生（图片源自Science Advances）

本研究报道了CLOCK作为一种戊二酰转移酶，能够以戊二酰辅酶A为底物，直接在核小体上引入H3K37戊二酰化修饰。H3K37戊二酰化修饰主要定位于基因区域。它可通过静电交互作用与相邻的H3H39和H3R40残基相互作用，诱导构象变化，从而阻碍SETD2与组蛋白H3 N端尾的结合，并抑制SETD2在染色质上引入H3K36me3修饰。因此，H3K37戊二酰化在细胞内抑制了H3K36me3的下游通路。

在胶质母细胞瘤中，CLOCK及其介导的H3K37戊二酰化均呈上调状态。该修饰与患者体内受抑制的H3K36me3水平及肿瘤进展显著相关，并与胶质母细胞瘤患者的生存期存在非比例性关联。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea1127