肝细胞在禁食期间利用糖原分解和糖异生产生葡萄糖；然而，这一代谢过程在食物摄入后通过激活胰岛素信号通路而停止。胰岛素通过糖原合酶引导食物葡萄糖进入糖原，通过脂肪生成引导脂肪酸进入糖原，从而抑制肝脏葡萄糖生成(HGP)并维持全身葡萄糖稳态。一旦肝细胞失去对胰岛素的敏感性，称为肝胰岛素抵抗(HIR)，它们不能将外源性葡萄糖掺入糖原，甚至产生内源性葡萄糖，从而抑制糖原生成，但激活糖异生。

这种双重失调构成了HIR的特征，并且是代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病、二型糖尿病(T2D)和心血管共病的主要驱动因素。尽管有其临床意义，HIR启动的分子基础仍然难以捉摸。

干扰经典胰岛素受体-IRS-PI3K-AKT信号级联可能导致HIR。然而，在高脂肪饮食的早期阶段(HFD)，细胞胰岛素信号(IRS–PI3K–AKT)似乎是完整的，尽管胰岛素不能抑制HGP。因此，肝细胞中胰岛素信号传导受损的机制尚未完全了解。

胰岛素信号通过AKT介导的丝氨酸9 (p-GSK-3β)磷酸化来激活糖原合酶激酶3β (GSK-3β),从而刺激肝糖原合酶2 (Gys2)产生糖原。相反，增加的GSK-3β活性可能会限制糖原生成，并促进用HFD喂养的小鼠的胰岛素抵抗。这就提出了一个问题，即失活的p-GSK-3β如何恢复其激酶活性，特别是当上游胰岛素信号在HFD13早期正常时。

机理模式图（图源自Nature Metabolism）

在这里，研究人员表明，胰岛素信号失活的磷酸化GSK-3β (p-GSK-3β)通过活性氧介导的亚磺酰化作用被重新激活，导致糖原异生终止和糖异生启动，这是HIR的两个标志。从机理上讲，亚磺酰化或“氧化活化”的p-GSK-3β重新获得了磷酸化肝糖原合酶的酶活性，从而阻断了葡萄糖的储存。

这种活化的p-GSK-3β可以进一步磷酸化胰岛素抑制的Forkhead box O1，从而释放其转录活性，促进糖异生酶的表达。值得注意的是，这种双途径机制在临床相关的人类肝脏样品和类器官中是保守的。这些发现阐明了HIR形成的分子机制，并通过靶向亚磺酰化或“氧化活化”的p-GSK-3β提供了对抗HIR的潜在策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01507-x