许多共价小分子药物已被批准用于治疗癌症等疾病。这些药物的特点是快速共价抑制率，提供了改善和持续的疗效。共价小分子药物的成功突出了共价在药物发现中更广泛应用的潜力，导致共价蛋白质作为一种新的治疗形式的出现。

目前的共价蛋白质在很大程度上依赖于天然的、工程的或重新设计的小蛋白，这些小蛋白提供了增强的稳定性和紧凑的尺寸，从而能够进行精确的操作并改善组织和肿瘤的穿透性。传统上，小蛋白的体内半衰期短(通常小于30分钟)是其治疗应用的主要限制。引入共价性提供了一种独立于体内半衰期的改善和延长靶结合的方法，允许小蛋白实现更好和持续的功效，即使它们被快速清除。

选择合适的化学弹头对共价蛋白质的成功至关重要。弱亲电试剂氟硫酸盐，通常通过遗传密码扩展整合，能够在中性pH(6-10)下在赖氨酸、组氨酸和酪氨酸侧链上实现弱亲核试剂的邻近驱动靶向。尽管氟硫酸盐弹头的低固有反应性确保了目标接合前的稳定性，但它也需要延长反应时间(通常超过几个小时)来实现部分共价目标接合。

这一持续时间大大超过了小蛋白的体内循环半衰期，限制了其体内靶向结合效率，并阻碍了其发展潜力。调整弹头插入位置或相邻残基的同一性可以调节共价交联率，但这种策略仍然是低通量的，通常只能提供边际动力学增强。

基于酵母展示的快速反应共价蛋白筛选流程（图源自Science）

该研究开发了一个高通量平台，用于工程快速作用的共价蛋白质。使用该系统，产生了共价拮抗剂和激动剂，它们在体内表现出强大的功效，优于临床批准的抗体和优化的非共价对应物。

总体而言，该研究建立了一种通用的共价蛋白工程化策略，使共价蛋白能够在与体内快速清除相匹配的时间尺度内完成共价结合，从而突破了限制该领域发展的关键瓶颈。该技术有望推动新一代具有快速反应动力学与持久靶标结合能力的生物药物的开发，并为免疫治疗、抗病毒治疗等领域提供新的分子设计思路。

西湖大学博士生范琼轩、博士生梅家豪、副研究员李恬、博士后臧传龙、博士生李梦娇、科研助理汤静为第一作者，西湖大学党波波研究员、周挺研究员和党波波实验室副研究员李恬为本文通讯作者。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3081