全球数亿人正被慢性疼痛缠扰，仅美国就有约 6000 万人的日常生活被这种持久的不适裹挟，不仅生活质量大打折扣，还面临着焦虑、抑郁等更高的心理健康风险，更有不少人陷入处方止痛药滥用的困境，成为亟待解决的公共健康难题。

我们都知道，急性疼痛是身体发出的危险警报，能提醒我们规避伤害、促进恢复，而慢性疼痛更像是警报失灵后持续的误报，毫无意义却折磨身心。这两种疼痛背后的神经机制究竟有何本质不同？

近日，发表在国际顶级期刊《Nature》上题为 “Deconstruction of a spino-brain–spinal cord circuit that drives chronic pain” 的研究中，斯坦福大学的科学家团队为我们揭开了关键答案：大脑中存在一条专门驱动慢性机械性疼痛的脊髓—脑—脊髓闭环神经回路，而负责危险预警的急性疼痛则由另一条通路介导。这一重大发现，为开发不干扰身体保护性痛觉的慢性疼痛新型疗法，提供了精准的细胞靶点和全新方向。

研究团队首先将研究焦点放在小鼠脑干头端腹内侧髓质中，一群与疼痛敏化密切相关、表达 μ-阿片受体的头端腹内侧髓质脊髓投射神经元（OPRM1⁺ RVM^SC 神经元）上，通过遗传学工具结合荧光蛋白标记、单突触逆行追踪等技术，对该类神经元的上下游神经连接进行了全面的反向绘制，最终首次完整描绘出一条多突触的闭环回路：这条回路从脊髓出发，依次投射到丘脑腹侧后外侧核（VPL）与丘脑后复合体（Po），再上行至初级躯体感觉皮层（SS），随后转向外侧上丘（lSuC），并最终通过OPRM1⁺ RVM^SC 神经元重新返回脊髓，形成了一个完整的 “脊髓—脑—脊髓” 信号传导环路。

OPRM1⁺ RVM^SC神经元的标记与记录

为验证这条回路的功能，研究团队开展了一系列沉默与激活实验，结果展现出极强的特异性：在健康小鼠中，沉默这条回路上的任意一个节点，对小鼠的正常伤害性感知几乎没有任何影响。但在炎性疼痛和神经病理性疼痛的小鼠模型中，同样的沉默操作却能彻底消除小鼠的机械性超敏反应，让其痛觉阈值恢复至正常水平。这意味着小鼠不再对原本无害的轻触等刺激产生疼痛反应，却依然能准确感知真正有害的外界刺激，完美保留了身体的保护性急性痛觉。

这一结果也证实了一个令人惊喜的结论：急性疼痛和慢性疼痛在神经通路层面是完全分离的，而这条新发现的闭环回路仅在身体发生外周损伤后被激活，这也让靶向阻断慢性疼痛、同时保留急性痛觉成为了可能。

更关键的是激活实验带来的直接证据：研究人员发现，对健康小鼠这条回路中的任意一个节点进行单次激活，并不会产生任何疼痛相关的异常反应，但反复激活该回路的任一节点后，小鼠会出现持续数周的机械性痛觉超敏，即使没有任何外部的组织损伤或神经伤害，也能人为制造出慢性疼痛状态。

这表明，该回路的重复活动本身就足以诱发慢性疼痛，其并非简单参与疼痛信号的传递，而是慢性机械性疼痛发生和维持的核心驱动者，OPRM1⁺ RVM^SC 神经元的活性对于损伤或炎症诱发的疼痛敏化是必不可少的——沉默这些细胞，病理性的疼痛敏化会消失；反复激活它们，就能直接诱发慢性疼痛。

值得注意的是，此前学界公认的导水管周围灰质（PAG）—头端腹内侧髓质（RVM）系统同样参与疼痛调控，但研究团队发现，该系统的作用与新发现的闭环回路恰恰相反：刺激导水管周围灰质—头端腹内侧髓质系统会产生镇痛效果，且沉默该系统的兴奋性投射，对小鼠的基础痛觉阈值和神经损伤诱发的机械性痛觉超敏均无影响。这说明这两条通路并非同一疼痛调控系统的不同侧面，而是分别负责疼痛的上调与下调，共同参与疼痛的整体调控。

此外，研究团队还进一步厘清了该回路的功能边界，发现其主要介导慢性机械性疼痛和冷痛觉异常，对热痛觉的影响极小。同时该回路的激活还会诱发焦虑样行为，但与慢性疼痛伴随的抑郁样行为无直接关联。而在躯体感觉分辨方面，该回路也展现出高度特异性：沉默这条回路，并不会影响小鼠对无害触觉刺激的分辨能力，因为触觉分辨由背柱核—丘脑腹侧后外侧核通路介导，与慢性疼痛回路相互独立。

目前，研究团队正沿着这一发现继续深入，一方面致力于寻找外周损伤后，能触发头端腹内侧髓质神经元激活这条慢性疼痛回路的关键分子变化，希望能开发出针对性阻断该分子变化、或干扰回路信号传递的药物，实现在不影响急性痛觉的前提下，精准缓解慢性疼痛；另一方面，研究人员也在分析慢性疼痛患者的遗传数据库，验证在小鼠模型中发现的这一神经回路和分子机制，是否同样适用于人类。

而关于大脑为何会进化出这样一条专门介导慢性疼痛的回路，目前仍是未解之谜，研究人员推测，大脑本身缺乏痛觉感受神经元，或许需要这样一套独特的内部损伤检测系统，只是该系统在某些情况下会失灵，进而引发持续性的慢性疼痛。

这项研究不仅首次绘制出慢性机械性疼痛的专属神经回路图谱，清晰界定了急性疼痛与慢性疼痛的神经通路差异，更打破了以往对疼痛调控系统的认知，为慢性疼痛的治疗指明了具体、精准的细胞靶点。未来基于该回路开发的疗法，有望从根本上解决现有止痛疗法干扰保护性痛觉、易产生耐药性和滥用风险等问题，为数亿慢性疼痛患者带来新的治疗希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang, Q., Lee, J.H., Nachtrab, G. et al. Deconstruction of a spino-brain–spinal cord circuit that drives chronic pain. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10296-y.