肉芽肿的形成是为了遏制肺部的结核分枝杆菌(Mtb)感染。什么是保护性或有害的反应还知之甚少

2026年4月3日， 中国科学院微生物研究所刘翠华、汪静、王硕、首都医科大学逄宇共同通讯在Nature Microbiology在线发表题为“Lipid accumulation in tuberculosis granulomas inhibits macrophage–CD4+ T cell interactions and infection control”的研究论文。该研究绘制了结核肉芽肿关键免疫细胞群的时空动态转录图谱，并揭示了胆固醇累积导致肺部固有-适应性免疫互作界面受损的全新机制。

这项研究揭示了溶酶体胆固醇过量累积会破坏固有免疫与适应性免疫之间的协同信号轴这一关键机制，并提出了靶向调控胆固醇代谢治疗慢性感染的全新策略，为TB的治疗和疫苗优化提供了重要的新思路。

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(Mtb)引起的，是一种主要的肺部感染，已重新成为全球头号传染病杀手。这种紧迫的形势促进了新的宿主导向疗法的发展。然而，由于对结核病的保护性免疫和免疫病理学了解有限，这方面的进展受到了阻碍。值得注意的是，最近在肿瘤免疫治疗经验的启发下，通过检查点阻断进行以T细胞为中心的免疫激活治疗的尝试，反而通过引发致病性免疫反应而加剧了结核病的进展。这些观察结果促使考虑改变抗结核免疫疗法，将重点从增强宿主系统性免疫反应转移到恢复结核分枝杆菌特异性区域免疫。

结核肉芽肿是有组织的免疫细胞聚集体，协调宿主对慢性结核杆菌感染的局部免疫反应，在决定感染结果方面起着核心作用。结核病肉芽肿主要由巨噬细胞和淋巴细胞以及各种其他免疫细胞组成。虽然固体肉芽肿被认为能阻挡细菌以控制感染，但矛盾的是，它反而允许结核病在肺部持续存在。此外，结核病肉芽肿会发生坏死，这是一种导致疾病发展和细菌扩散的关键病理变化。局部感染的无效免疫清除与结核分枝杆菌诱导的肉芽肿环境重塑有关，这阻碍了T细胞介导的免疫，从而使结核分枝杆菌在巨噬细胞中作为其主要生存环境持续存在。

肉芽肿中巨噬细胞和T细胞的空间分布示意图（图源自Nature Microbiology ）

在这里，研究人员使用人类肺样本和小鼠模型的空间转录组学和免疫荧光显微术，表征了结核肉芽肿中巨噬细胞和T细胞群体的空间结构和转录组。该研究确定了巨噬细胞上主要组织相容性复合体(MHC)II类水平降低和CD4⁺ T细胞活化减少的标志，特别是在坏死性肉芽肿中，这表明先天和适应性反应之间的相互作用受到损害。

在小鼠模型和人类细胞中的进一步分析揭示了巨噬细胞的感染，或暴露于分枝菌酸，破坏胆固醇运输，导致胆固醇积聚和溶酶体中的MHC II类螯合。这抑制了抗原呈递并削弱了抗结核杆菌CD4⁺ T细胞反应。晚期感染期间胆固醇体内平衡的药理学恢复改善了小鼠Mtb的控制。这项研究揭示了胆固醇超载的感染驱动机制，这削弱了结核病的控制，可以作为治疗的目标。

参考消息：hhttps://www.nature.com/articles/s41564-026-02317-3