骨软骨缺损处的持续性炎症反应会形成不利的微环境，严重削弱内源性组织修复。因此需要对局部免疫微环境进行调控，以促进组织再生。

2026年3月27日，厦门大学王少杰、方华攀共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Aspirin-induced mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles promote osteochondral regeneration by reprogramming macrophages”的研究论文。该研究构建了一种新型生物活性递送体系，将阿司匹林诱导的骨髓间充质干细胞来源外泌体（AspEVs）与温敏性水凝胶（mPEP）相结合，该水凝胶由单官能化多面体低聚倍半硅氧烷（mPOSS）、聚乙二醇（PEG）和聚丙二醇（PPG）制备而成。研究旨在探究负载AspEVs的mPEP水凝胶能否通过调控炎症微环境促进骨软骨再生，并阐明其内在作用机制。

体外实验结果表明，AspEVs可显著促进骨髓间充质干细胞的增殖与迁移，并诱导巨噬细胞由M1型向M2型极化。在炎症环境下，AspEVs可恢复骨髓间充质干细胞的软骨形成能力，使其达到与对照组相当的水平。在大鼠膝关节缺损模型中，经mPEP水凝胶递送的AspEVs实现了显著的骨软骨再生，可有效修复类透明软骨及软骨下骨结构。机制研究显示，AspEVs可激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路，改善线粒体功能障碍，使巨噬细胞代谢模式由糖酵解重编程为氧化磷酸化，进而促进巨噬细胞向M2型极化。上述结果表明，基于mPEP水凝胶递送AspEVs的策略在骨软骨再生领域具有良好的应用前景。

骨软骨组织通常自我修复能力较差。现有治疗方法（包括干细胞治疗和外泌体治疗）往往无法修复功能性软骨。骨软骨缺损可引发严重的关节炎症，导致细胞坏死、软骨基质降解及滑膜组织炎症。术后炎症反应的调控是一项明确的治疗目标。如全身或关节内注射糖皮质激素可有效抑制关节损伤或手术干预后的早期炎症。因此，有效修复骨软骨缺损需通过调控免疫反应优化再生微环境，同时增强内源性干细胞募集。

巨噬细胞可分为促炎型M1型巨噬细胞和抗炎型M2型巨噬细胞。骨软骨损伤后，M2型巨噬细胞会转化为M1型巨噬细胞，后者可产生白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等多种促炎细胞因子，加速软骨基质降解。此外，在炎症微环境中，间充质干细胞会发生异常分化，而软骨细胞会去分化为成纤维细胞，形成力学性能低下的纤维软骨。通常情况下，M2型巨噬细胞可产生抗炎细胞因子和软骨细胞相关细胞因子。因此，要在炎症微环境中促进骨软骨再生，需构建适宜的组织微环境，以促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化。

图1 Asp-EVs掺入多面体寡聚硅氧烷（POSS）水凝胶中促进巨噬细胞抗炎极化（摘自Biomaterials ）

间充质干细胞的治疗作用主要通过旁分泌机制实现，其中外泌体已成为关键介导因子。然而，天然间充质干细胞来源外泌体的治疗效果往往不足以实现高效组织再生。因此，研究人员开发了多种策略对於外泌体进行功能改造，如在缺氧条件下或用细胞因子预处理亲代细胞。这些方法虽具有一定效果，但在标准化和临床转化方面仍面临挑战。相比之下，利用特征明确的小分子药物进行预处理，是一种可控性强、可规模化且成本效益高的外泌体内容物调控方法。

在众多候选药物中，作者选择了经典非甾体抗炎药阿司匹林，其具有明确的临床安全性、易获得性，且作用机制与骨软骨缺损的炎症病理直接相关。阿司匹林的主要治疗作用是不可逆抑制环氧合酶（尤其是环氧合酶-2），该酶是促炎性前列腺素合成通路中的关键酶。抑制环氧合酶-2通路可进一步抑制下游炎症信号级联反应，其中最主要的是炎症的核心调控通路——核因子-κB通路。作者推测，通过环氧合酶-2/核因子-κB轴调控骨髓间充质干细胞的细胞内炎症状态，阿司匹林可从根本上改变其分泌外泌体的分子组成。这种预处理可使外泌体富含抗炎和促再生分子（如特定微小RNA——已知的核因子-κB抑制剂微小RNA-146a，或相关蛋白），从而将其“改造”为更有效的治疗制剂。尽管阿司匹林具有抗炎作用，但由于其全身毒性（如有效剂量下可能导致胃损伤和肾损伤）、关节内半衰期短、需频繁给药且生物利用度低，其在骨关节炎中的临床应用受到限制。为充分发挥阿司匹林的免疫调控潜力并克服其局限性，开发了阿司匹林诱导的干细胞来源外泌体（Asp-EVs）这一工程化外泌体平台，该平台可重编程炎症巨噬细胞，以促进骨软骨再生。

尽管工程化外泌体具有优异的治疗效果，但仍面临运输、储存及体内半衰期较短等问题。因此，要最大化外泌体的治疗效能，需开发缓释系统以实现外泌体的可控释放。水凝胶具有良好的生物相容性和包封能力，是外泌体释放的理想载体。然而，用于骨软骨修复的水凝胶必须具备足够的机械强度以承受关节负荷。明胶甲基丙烯酰酯、普朗尼克F127等传统水凝胶往往难以在良好的机械性能和生物活性之间取得平衡。为克服这一局限性，作者选择了基于多面体低聚倍半硅氧烷（POSS）的体系，这类有机-无机纳米杂化材料是极具潜力的骨软骨再生药物递送系统。其刚性笼状结构可作为交联位点，显著提升水凝胶的机械性能，纳米尺度尺寸和易功能化特性，有利于生物活性分子的负载和可控释放。

该研究制备了一种基于POSS的水凝胶，用于包封阿司匹林诱导的间充质干细胞来源外泌体（Asp-EVs）以修复骨软骨组织，实现外泌体在缺损部位的缓释和长效滞留。作者探究了Asp-EVs重编程巨噬细胞极化、减轻炎症及促进骨软骨再生的作用机制。基于水凝胶的工程化Asp-EVs系统具有以下优势：（1）可持续释放Asp-EVs，从而延长其体内半衰期；（2）通过重编程巨噬细胞极化和改善线粒体代谢，有效促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化；（3）基于POSS的水凝胶递送系统可延长外泌体的滞留时间，实现高效骨软骨再生，恢复正常软骨结构和软骨下骨，为骨软骨再生提供了一种极具前景的策略。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226001754?via%3Dihub