Cancer Res：复旦大学何祥火等团队揭示肝癌新机制，编码基因的mRNA亚型竟“变身”为非编码RNA驱动癌症

2026-04-02 12:27
来源：医药资讯网
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真核生物的5'非翻译区（5' UTR）经典地调控信使核糖核酸（mRNA）的翻译效率。越来越多的证据表明，选择性启动子可产生不同的转录起始位点（TSS），从而生成许多具有不同5' UTR序列的mRNA亚型。

2026年3月26日，复旦大学何祥火，Junjiao Song和上海交通大学李胜利共同通讯在Cancer Research在线发表题为An SLCO2B1 mRNA Isoform Acts as a Noncoding RNA to Drive Cancer Progression by Triggering Protein Biosynthesis的研究论文。

该研究全面分析了肝细胞癌（HCC）中TSS发生改变的RNA转录本的5' UTR序列结构及其蛋白质丰度。分析发现了一种溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员2B1（SLCO2B1）的mRNA亚型，命名为SLCO2B1-新型亚型（SLCO2B1-isoN）。

该亚型在HCC中高表达，并与患者不良预后相关，但其自身并不编码可检测的蛋白质产物。SLCO2B1-isoN的5'末端茎环结构使其丧失翻译能力，从而转变为一种非编码RNA。SLCO2B1-isoN这一非编码亚型通过促进新生蛋白质生物合成，稳定了脆性X信使核糖核蛋白1（FMR1），进而驱动HCC进展。

靶向SLCO2B1-isoN能有效抑制体内原位肿瘤异种移植物的生长与转移。综上所述，本研究揭示了一种SLCO2B1 mRNA的非编码亚型，并强调了同时具有蛋白质编码和非编码亚型的mRNA所具备的双重特性。

基因表达调控是一个多步骤过程，涉及mRNA与蛋白质的转录、翻译及周转。尽管历史上曾认为mRNA水平可作为相应蛋白质丰度的可靠指标，但不断积累的跨物种比较研究逐渐挑战了这一假设，揭示了mRNA与蛋白质水平之间的相关性较弱。

这种不一致性的一种生物学解释是转录与翻译之间存在补偿性进化。翻译调控是基因表达的关键调控机制之一。翻译过程通常分为四个不同阶段：起始、延伸、终止和核糖体回收。其中，翻译起始是新生蛋白质生物合成的限速步骤，因而成为翻译过程中受到最严格调控的阶段。

mRNA的5'非翻译区（5' UTR）是一个关键功能域，在翻译起始调控中发挥核心作用，其含有丰富的顺式作用调控RNA元件与结构，负责精确的翻译控制。大多数真核生物mRNA的翻译通过帽依赖性扫描机制起始。5' UTR中的RNA二级结构元件（如茎环结构）和上游开放阅读框（uORF）决定了核糖体扫描动力学及起始密码子选择，从而主要通过抑制机制调控翻译效率。

从机制上讲，茎环结构阻碍43S前起始复合物（PIC）的扫描，有效阻断翻译起始。由uORF翻译产生的肽段可通过诱导核糖体停滞或促进在uORF终止密码子处解离，干扰80S核糖体进程，最终损害下游主要开放阅读框（mORF）的翻译效率。迄今为止，尚不确定这些位于5' UTR的调控元件是否能完全阻止mRNA进行蛋白质翻译，从而将mRNA转变为非编码RNA。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

选择性启动子通过产生不同的转录起始位点（TSS），增加了调控复杂性，显著提高了mRNA 5' UTR序列中观察到的结构变异。近年来，长读长RNA测序技术已实现超过10 kb的读长，能够从起始到终止捕获全长转录本，并促进选择性启动子事件的高分辨率解析。此前，作者利用长读长RNA测序技术鉴定了2,896个肝细胞癌特异性RNA转录本（HCC-SRT），其中1,082个具有新型TSS。在这之中，896个HCC-SRT源自蛋白质编码基因。

本研究通过对这896个HCC-SRT在肝细胞癌中的5' UTR序列结构及蛋白质丰度进行综合分析，鉴定出一种先前未表征的人源SLCO2B1基因mRNA非编码亚型，命名为SLCO2B1-isoN。其5'帽附近的茎环结构导致SLCO2B1-isoN丧失蛋白质编码能力，并将该亚型转化为癌症中真正的致癌非编码RNA。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4524