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中山大学邝栋明等团队合作3篇NCB及Cell Res
- 2026-04-01 17:27
- 来源：医药资讯网
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肿瘤特异性主要组织相容性复合体I类（tsMHC-I）功能受损的患者通常对免疫检查点阻断（ICB）治疗无应答，这构成了一个重大的临床挑战。然而，通过多中心研究，作者观察到一部分tsMHC-I功能受损的患者仍对ICB治疗有反应，这一现象尚未得到充分解释。
2026年3月30日，中山大学邝栋明，山东第一医科大学种微，上海交通大学夏青和南京医科大学陈云共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为Reinvigorating COTL1high NK cells via GITR signalling overcomes immune checkpoint blockade resistance in tsMHC-I-impaired tumours的研究鉴定出一个高表达COTL1（COTL1high）的自然杀伤（NK）细胞亚群，该亚群介导了这类患者的ICB治疗应答。
机制研究表明，表达程序性死亡配体1（PD-L1）的巨噬细胞同时表达糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白配体（GITRL），并与COTL1highNK细胞上的GITR结合；而PD-L1阻断则解除了程序性死亡蛋白1（PD-1）对GITR信号通路的抑制，从而促进了NK细胞的活化。
活化的COTL1highNK细胞通过一条代谢–H3K27ac–RBPJ信号轴，增强了免疫突触的稳定性并促进了干扰素-γ（IFN-γ）的产生，进而上调tsMHC-I的表达，强化了适应性抗肿瘤免疫。值得注意的是，在tsMHC-I功能受损的模型中，激活GITR信号能显著增强对抗PD-L1治疗的敏感性。总之，该研究结果确立了COTL1highNK细胞是决定ICB治疗应答的关键因素，并揭示了GITRL–GITR轴是治疗tsMHC-I功能受损肿瘤的一个有前景的靶点。
另外，2026年2月12日, 中山大学邝栋明，魏瑗和劳向明共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为THY1+ cancer stem cells drive metastasis through a pseudohypoxic state shaped by neutrophil-derived mitochondria的研究论文。
该研究通过多组学、泛癌分析和多种荷瘤模型，作者鉴定出THY1⁺ CSCs是转移的关键驱动者，并揭示了一种先前未被认识的“假性缺氧”状态（独立于经典缺氧）作为其核心调控因素。这些发现揭示了CSCs发生转移的先前未被探索的机制，为对抗肿瘤转移和改善癌症预后提供了潜在策略。
2026年1月7日，中山大学中山眼科中心的梁丹教授以及中山大学生命科学学院的邝栋明教授团队合作在Cell Research 在线发表题为Sensing of DNA double-strand breaks by the NHEJ system stabilizes RORγt transcriptional activity and shapes Th17 pathogenicity in autoimmunity的研究论文。
该研究证明了非同源末端连接（NHEJ），一种主要的DNA修复机制，在致病性T辅助17 （pTh17）细胞中被高度激活，并在塑造pTh17的致病性方面发挥了一种以前未被认识到的作用，从而引发自身免疫。因此，靶向NHEJ系统的免疫模式显示出治疗自身免疫性疾病的潜力。
免疫检查点阻断（ICB），特别是靶向PD-1/PD-L1（αPD-1/PD-L1）的疗法，已经重塑了多种实体瘤的治疗模式。然而，仅有部分患者（约30%）能从中获得临床获益。ICB主要通过重新激活耗竭的CD8+T细胞发挥作用，而CD8+T细胞的抗肿瘤功能依赖于其对主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子呈递的肿瘤抗原的识别。
因此，肿瘤特异性MHC-I（tsMHC-I）的缺失或下调是免疫逃逸的关键机制，通常导致“冷”肿瘤微环境（TME）和对ICB的不良反应。有趣的是，尽管CD8+T细胞浸润有限，一部分tsMHC-I受损的肿瘤患者仍对ICB有反应，但其潜在机制尚不清楚。阐明这些机制对于改善此类患者的免疫治疗效果至关重要。
在肝细胞癌（HCC）等癌症中，导致MHC-I缺失的经典遗传改变（例如B2M突变）较为罕见，且肿瘤突变负荷通常较低。这意味着tsMHC-I受损表型可能源于非遗传机制，其中肿瘤细胞呈现MHC-I高表达和MHC-I低表达的异质性混合，而非均一性缺失。因此，ICB可能通过恢复tsMHC-I的表达来解释部分tsMHC-I表达受损患者获得良好反应的现象。I型和II型干扰素（IFNs）对于诱导tsMHC-I表达和促进TME内免疫细胞间的交互作用至关重要。
自然杀伤（NK）细胞在肝脏中含量丰富，在此背景下扮演关键角色。它们能够识别并清除MHC-I受损的肿瘤细胞，并产生干扰素-γ（IFN-γ）以增强免疫应答。因此，理解如何利用NK细胞功能是增强tsMHC-I受损癌症中ICB疗效的一个有前景的方向。
COTL1高NK细胞的特征预测了人类NHC-I损伤肿瘤的免疫治疗反应（图片源自Nature Cell Biology）
有效的NK细胞功能，包括靶细胞杀伤和高效的细胞间通讯，依赖于稳定免疫突触（IS）的形成。IS的稳定性和信号转导效率则依赖于F-肌动蛋白的调控。本研究中，作者鉴定了一个COTL1高表达的NK细胞亚群，该亚群在ICB有反应的tsMHC-I受损肿瘤中富集。
COTL1是一种肌动蛋白结合蛋白，对F-肌动蛋白聚合至关重要，而该过程是IS稳定所必需的。作者证明，这些COTL1高表达的NK细胞能与PD-L1+巨噬细胞建立稳定的突触交互作用。
从机制上讲，αPD-L1/PD-1疗法通过GITRL–GITR轴释放了这些巨噬细胞与NK细胞之间的功能性交互作用。GITR的触发诱导了COTL1高表达NK细胞发生代谢和表观遗传重编程，导致RBPJ上调，并形成一个正反馈环路，从而增强IFNG和COTL1的表达。
该环路维持了稳定IS的形成和持续的IFN-γ产生，进而增强了tsMHC-I的表达并促进了适应性CD8+T细胞应答。重要的是，在多种tsMHC-I受损模型中，GITR激动剂与αPD-L1治疗的联合应用引发了强大的抗肿瘤活性。
总之，该研究结果阐明了COTL1高表达NK细胞在介导tsMHC-I受损肿瘤对ICB反应中的关键作用，并提出治疗性重新激活GITRL–GITR信号通路，作为克服此类难治性背景下ICB耐药的一种有前景的策略。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01925-9
