心肌梗死(MI)引发的心力衰竭仍然是全球最大的健康负担之一。成年哺乳动物的心脏再生能力有限。心脏损伤后，梗死区的大多数心肌细胞发生不可逆坏死，最终被心脏成纤维细胞主导的纤维化瘢痕组织取代。原位直接心脏重新编程已成为一种有前途的策略，可再生功能性心肌细胞，同时减轻病理性成纤维细胞过度增殖。

开创性的研究表明，心脏成纤维细胞可以通过转录因子三联体GMT (Gata4、Mef2c和Tbx5)的过表达重新编程为心肌样细胞(iCMs)。随后的工作确定了可以提高体外重编程效率的多种因素，包括额外的转录因子、表观遗传和翻译调节因子和miRNA组合。

尽管该领域为提高体内效率付出了巨大努力，但体内重编程效率低仍然是临床转化的一个关键障碍。虽然巨噬细胞衍生的干扰素/STAT1信号和TGF- β/MEOX1信号被认为是梗死后微环境中的关键抑制途径，但仍然需要对阻碍成纤维细胞向心肌细胞命运承诺的潜在体内调节因子进行系统评估和比较，以开发一种强大的体内心脏重编程因子组合。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

利用为复杂病理环境定制的Perturb-seq平台，研究人员系统地比较和排列了140个体内心脏重编程的潜在障碍。基于它们的shRNA沿着单细胞RNA-seq轨迹的分布和富集，钙网蛋白(Calr)成为顶级抑制剂。Calr敲除大大增强了体外iCM诱导效率，使iCM中的钙振荡同步化，并加速了心肌梗死后的原位重编程，改善了心脏功能并减少了纤维化。

从机制上讲，Calr敲除激活钙信号，增强MEF2C活性以驱动重编程，甚至替代外源MEF2C。总之，该研究揭示了在病理微环境中阻碍原位心肌细胞诱导的关键调节因子，为心肌梗死后心脏修复和再生提供了有效的重编程因子和策略框架。

北京大学未来技术学院分子医学研究所蔡依泓（2022级博士生）、杨洋（博士后）、杨峻博（2019级博士生）为论文共同第一作者，北京大学赵扬研究员为通讯作者。研究团队受天然药物及仿生药物全国重点实验室、细胞增殖与分化教育部重点实验室、细胞稳态及衰老性重大疾病北京市研究中心、北京大学生命科学联合中心、北京大学临床医学高等研究院、北京大学未来技术学院等单位支持。该研究获国家重点研发计划重点专项（2025YFA0922000；2018YFA0800500）及国家自然科学基金（32470882）等资金支持。

参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00116-5