JCI：中山大学研究团队破解iCCA化疗耐药之谜，IDH1抑制剂协同吉西他滨，逆转野生型iCCA化疗耐药

2026-04-01 10:27
来源：医药资讯网
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以吉西他滨为基础的化疗是晚期肝内胆管细胞癌(iCCA)的标准治疗方案，但化疗耐药的频繁出现限制了其疗效。

2026年3月17日，中山大学Zhang Honghua、LiuChao、许磊波共同通讯在Journal of Clinical investigation（IF=13.6）在线发表题为The allosteric IDH1 inhibitor ivosidenib overcomes chemoresistance in intrahepatic cholangiocarcinoma models expressing wild-type IDH1的研究论文。该研究表明别构IDH1抑制剂ivosidenib克服了表达野生型IDH1的肝内胆管细胞癌模型的耐药性。

肝内胆管细胞癌(iCCA)是第二常见的原发性肝癌，其特征在于根治性切除的低适配性和不良预后，中位总生存期(OS)约为10个月。近年来，几种分子疗法已成为晚期iCCA的有希望的治疗选择，包括针对FGFR2融合和IDH1突变的药物。

FDA批准的FGFR2抑制剂Pemigatinib和变构IDH1抑制剂ivosidenib已证明对携带这些特定基因改变的晚期iCCA患者有效。然而，这些基因改变的低患病率限制了这些靶向治疗的更广泛的临床应用。

TOPAZ-1和KEYNOTE-966全球III期试验的令人信服的结果表明，联合抗PD-L1/PD-1免疫疗法与标准化疗改善了晚期iCCA的结果。然而，中位数OS的改善仍然有限，增加不超过2个月。

尽管取得了进步，全身化疗仍然是目前推荐用于晚期iCCA患者的唯一一线方案，但在初始治疗阶段，超过60%的iCCA患者疗效不佳。因此，探索耐药的分子机制和确定逆转耐药的潜在方法对改善iCCA的长期预后至关重要。

机理模式图（图源自Journal of Clinical investigation）

在这里，研究人员使用可药物化的CRISPR/Cas9文库，确定异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)是赋予iCCA对吉西他滨化疗耐药性的关键靶点。在吉西他滨治疗的iCCA队列和基于细胞的药物敏感性试验中揭示了IDH1表达和化学抗性之间的正相关。

利用患者来源的类器官、细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植物，证明了IDH1敲除或IDH1药物抑制促进了吉西他滨在这些携带野生型IDH1 (wtIDH1)的临床前iCCA模型中的疗效。

从机制上来说，wtIDH1氧化异柠檬酸，生成α-酮戊二酸和NADPH，从而应对吉西他滨诱导的氧化应激，维持细胞氧化还原稳态，并最终导致其对吉西他滨的化疗耐药。

值得注意的是，FDA批准的别构IDH1抑制剂ivosidenib通过在生理条件下增强细胞内氧化应激，在wtIDH1临床前iCCA模型中证明了与吉西他滨的协同抗肿瘤功效。在iCCA肿瘤的微环境中，低水平的Mg2+(一种竞争性地阻碍ivosidenib与wtIDH1结合的离子)有助于扩大iCCA患者的ivosidenib治疗窗口。

该工作揭示了联合靶向IDH1和化疗对wtIDH1 iCCA和其他肿瘤的效力。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/199730