急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病类型，其特征是复杂的遗传改变。其中，FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3-ITD)的内部串联重复代表了最常见的复发性突变，发生在大约20%–25%的AML患者中，赋予复发的高风险和较差的总生存率。

尽管FLT3抑制剂(FLT3i)改善了临床结果，但长期存活率在FLT3-ITD AML中仍不理想。在一线环境中，中位总生存期约为3年，在复发/难治性病例中，中位总生存期低于10个月。这些持续的治疗挑战突出了阐明激酶过度激活之外的多维致癌机制的必要性。

机理模式图（图源自Blood）

新的证据表明，FLT3-ITDAML不仅是一种基因驱动的疾病，而且善于逃避免疫监测。它促进免疫抑制微环境，其特征为调节性T细胞(Treg)、Th17细胞和M2样巨噬细胞的扩增，表达衰竭标记物如TIGIT、TIM-3和96 LAG-3。然而，FLT3-ITD对CD8+T细胞的直接作用、适应性抗肿瘤免疫的关键效应物以及驱动免疫逃避的潜在机制98仍不清楚。

在这里，研究人员确定深度CD8+T细胞衰竭是FLT3-ITD免疫微环境的一个定义特征，由免疫检查点分子CD276 (B7-H3)的肿瘤内在上调驱动。从机制上来说，FLT3-ITD作为支架组装成PKCι-STAT1复合物，使PKCι介导的STAT1在丝氨酸727处磷酸化(S727)。

这种磷酸化事件绕过了典型的Y701依赖性激活途径，驱动CD276转录上调，导致CD8+T细胞衰竭。在治疗上，共靶向FLT3和CD276协同恢复CD8+T细胞的细胞毒性，并诱导体内深度白血病清除。总之，这些发现揭示了在FLT3-ITD AML中对抗免疫逃避的临床可转化策略。

参考消息：https://doi.org/10.1182/blood.2025032254