炎症是导致癌症的一个主要风险因素，无论是由于自身免疫性疾病、长期感染还是环境暴露所致，其风险通常会随着疾病的持续时间和严重程度而增加。尽管可能有多种机制可以解释这种关联，包括 DNA 突变的产生，但炎症可能会导致持久的表观遗传变化，从而降低肿瘤发生的阈值。有证据表明，表观基因组作为癌症的致病因素已变得清晰可见。

表观基因组会随着细胞对环境挑战的反应而动态调节，使细胞内的 DNA 新区域变得可访问和活跃，引导转录因子（TF）蛋白到达这些位置，并激活新基因的表达和细胞功能。在再生和免疫过程中，表观基因组的改变可能会持续存在并随着反复暴露而累积，从而增强对后续刺激的反应。

尽管这种表观遗传“记忆”通常被描述为适应性的，但有证据表明，它也可能带来不良后果，并增加未来患病的风险。在此，研究人员将探索表观遗传记忆是如何在细胞内积累的，是如何在克隆之间传递的，并如何影响患癌的倾向性的。这些表观遗传机制或许将对癌症生物学起到至关重要的作用，为将生活方式和环境因素与恶性肿瘤之间的关联联系起来提供缺失的机制。

文章模式图（图源自Nature）

胃肠道系统是一个非常适合研究表观遗传记忆的系统，因为它长期处于与环境的密切接触之中。肠道炎症与癌症之间存在着明确的临床关联，例如溃疡性结肠炎与结直肠癌（CRC）之间就有这种关联。

患有溃疡性结肠炎的患者患癌的可能性是正常人群的两到五倍，而那些在儿童时期确诊或患有全结肠炎的患者患癌的风险则更高。结直肠癌的潜在起始细胞被认为是结肠干细胞，这是一种长期存活的祖细胞，位于隐窝底部，负责每隔几天再生结肠上皮组织。

该研究通过使用结肠炎的小鼠模型，证明结肠干细胞在疾病痊愈后仍保留着炎症的表观遗传记忆，这种记忆持续时间超过 100 天。该研究发现结肠炎的记忆特征是激活蛋白1（AP-1）转录因子活性的累积增加，以及染色质可及性的持久性变化。

该研究开发了 SHARE-TRACE 方法，该方法能够同时对单个细胞中的基因表达、染色质可及性和克隆历史进行分析，从而实现对表观遗传记忆的高分辨率追踪。

这种方法揭示了结肠炎的记忆是细胞内传播的，并通过干细胞分裂而遗传下来，其中一些克隆表现出比其他克隆更强的记忆能力。最后，该研究表明结肠炎会促使干细胞在致癌突变后表达一种由 AP-1 调控的基因程序增加，从而加速肿瘤生长，这种表型取决于 AP-1 的活性。

综合来看，该研究结果揭示了慢性炎症与恶性肿瘤之间的机制联系，阐明了再生组织中长期存在的表观遗传变化如何可能增加疾病易感性，并提出了针对患有慢性炎症疾病的患者的潜在诊断和治疗策略，以降低癌症风险。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10258-4