脓毒症是一种威胁生命的综合征，其特征是由对感染的失调反应导致的急性器官功能障碍，通常起源于肺、泌尿道和腹部。在世界范围内，估计每年发生4890万例脓毒症和1100万例相关死亡。在美国，超过三分之一的住院死亡归因于败血症，2017年的费用超过380亿美元，这既是最常见的住院死亡原因，也是住院治疗最昂贵的原因。虽然脓毒症的发病机制仍未完全了解，但遗传易感性被认为与其发生和发展密切相关。

脓毒症中基因的差异表达长期以来困扰着临床医生，对及时诊断和有效治疗造成了实质性障碍。TNF2携带者表现出TNF-α的过量产生，即使接受标准治疗，其死亡率也明显较高。携带IL1RN*2的个体更易患败血症，败血症相关死亡率的风险显著增加。

然而，针对IL-1β的IL-1受体拮抗剂Anakinra已经在脓毒性休克和新冠肺炎相关脓毒症的病例中显示出生存益处，并且已经被FDA批准用于治疗新冠肺炎患者。因此，脓毒症中遗传易感性因素的发现构成了一个重要的研究领域，应该为脓毒症提供有效的治疗策略。

机理模式图（图源自Journal of Clinical investigation）

在这里，研究人员发现脓毒症患者外周血中雌激素受体(ER) β的表达水平显著降低，这与疾病的严重程度呈负相关。来自人类样本和实验动物的结果表明，ERβ缺乏通过诱导巨噬细胞焦磷酸转移从而削弱细菌清除来增强机体对脓毒症的易感性。

在机制上，ERβ缺乏增强脂肪酸氧化，增加乙酰辅酶A水平，并促进K221处气孔蛋白-样蛋白2 (Stoml2)的乙酰化，导致线粒体功能障碍和巨噬细胞凋亡。使Stoml2 K221位点突变减轻了这些影响并提高了脓毒症小鼠的存活率。这项发现表明ERβ缺乏是脓毒症易感性的潜在遗传因素。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/196636