作为最有前景的癌症治疗工具之一，经过工程改造的免疫细胞——嵌合抗原受体（CAR）T细胞——已经彻底改变了血液癌症的治疗。然而，尽管前景广阔，CAR-T细胞确实有其局限性。一方面，它们迄今为止在很大程度上对实体瘤无效。另一方面，它们可能会无意中杀死健康细胞以及癌细胞，或者引发全身性免疫过度反应，导致严重甚至致命的副作用。

为了应对这些挑战，由路德维希洛桑分部的 Melita Irving 和 Greta Maria Paola Giordano Attianese 以及洛桑联邦理工学院（EPFL）的 Leo Scheller 和 Bruno Correia 领导的研究人员，设计了一种可以按需、迅速且简便地关闭的CAR-T细胞。研究人员在最新一期的《Nature Chemical Biology》上报告了这些新型CAR-T细胞的设计和临床前评估，在癌症小鼠模型中证明了它们的有效性和可控性。

"我们的工作引入了一种简单且临床现实的方法，使用一种已在临床用作癌症疗法的药物维奈克拉（venetoclax）作为遥控器，来可逆地调低CAR-T细胞的激活水平。"Irving 说。"这个遥控器不会触发CAR-T细胞的自我毁灭——这是许多其他研究团队应对这一挑战的方式，而只是促使它们脱离并从其癌细胞靶点上脱落。这种能力可以帮助临床医生更好地调节CAR-T疗法的递送，或许还能使其应用于更多患者和癌症类型。"

经典的CAR配备有一个像魔杖一样从工程化T细胞表面伸出的蛋白质受体。这个CAR用于检测癌细胞的一端通常源自抗体分子的抗原结合片段，可以被设计成以极佳的精确度抓取几乎任何目标。

当它检测到其分子目标时，这个工程化受体触发从其在细胞内的尾部传输信号，以调动T细胞的细胞毒性机制。内部的信号组件是由一个叫做CD3-ζ的蛋白质的生化活性部分与另一个来自"共刺激"蛋白（比如CD28）的部分拼接而成。

Irving、Giordano Attianese 及其同事先前设计了一种通过将细胞内的信号链与受体分离，并利用维奈克拉将它们重新结合以激活CAR-T细胞的方法来控制CAR-T活性的方法。在那个系统中，需要另一种药物来诱导内部信号组件的降解以关闭CAR-T细胞。

他们新型的遥控CAR-T细胞配备了一个"药物调控关闭开关PPI CAR（drug-regulated off-switch PPI CAR, DROP-CAR）"，该开关位于细胞外部。CAR在细胞内的信号组件与细胞外的一段蛋白质条带相连。该条带尖端携带一个名为dmLD3的计算设计人类结构域，它能以极高亲和力结合一种名为BCL-2的蛋白质。而CAR的癌症感应抗体部分，在其尾部携带被dmLD3识别的BCL-2片段。

通过这种自发的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction， PPI）结合在一起，CAR保持完整和功能，直到维奈克拉破坏这种相互作用。此时，dmLD3和BCL-2结构域分离，CAR解体，关闭CAR-T细胞。当维奈克拉被移除后，CAR重新组装，CAR-T细胞恢复杀伤癌细胞的能力。

"与以前的可控CAR设计不同，我们的系统仅使用人类蛋白质组件和一种临床批准的、非免疫抑制药物来直接破坏CAR-T细胞与肿瘤细胞的结合。"Giordano Attianese 说。"由于开关作用于细胞-细胞接触的水平而非细胞内——通过例如阻断信号、降解CAR组件或诱导细胞死亡——它提供了增强的安全性，并允许在不牺牲CAR-T细胞的情况下对其进行控制，从而将它们保留用于持续治疗。"

这种控制CAR-T细胞活性的能力也可能有助于减轻一种被称为T细胞"耗竭"的现象，该现象导致许多基于T细胞的免疫疗法失败。由肿瘤免疫抑制微环境中T细胞的持续且无效刺激引起，耗竭将T细胞推入功能迟钝状态，使其无法杀死靶细胞。

先前的研究表明，在主动靶向肿瘤的间歇期给CAR-T细胞休息时间，可以逆转驱动耗竭的基因组改变，并提高其功能效力。DROP-CAR-T细胞非常适合这种策略。

由于控制DROP-CAR所需的药物已被批准用于癌症治疗，Irving、Giordano Attianese 及其同事认为，他们的CAR-T系统特别适合进行临床评估。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Leo Scheller et al, Drug-controlled CAR T cells through the regulation of cell–cell interactions, Nature Chemical Biology (2026). DOI: 10.1038/s41589-026-02152-x.