工程化髓系细胞以表达嵌合抗原受体（CAR），最近已成为癌症免疫治疗的一种有前景的策略，例如 CAR-巨噬细胞疗法，能够实现对肿瘤细胞的靶向吞噬，并激活先天性和适应性抗肿瘤免疫。

尽管体外（ex vivo）生成的 CAR-髓系细胞疗法在临床前和临床研究中均显示出潜力，但其临床转化仍受限于基因修饰效率低下、功能持久性欠佳以及复杂的生产要求。基于脂质纳米颗粒（LNP）的 mRNA 递送技术的除了应用于 mRNA 疫苗以外，还展现出在体内（in vivo）对免疫细胞进行基因工程改造的巨大潜力。

然而，LNP 的全身给药仍受多种生物屏障的限制，易在肝脏中积累、被免疫系统清除、内体逃逸效率低下以及脱靶毒性等。这些局限性限制了传统 LNP 介导的 in vivo CAR-髓系细胞生成的有效性和临床适用性。

2026 年 3 月 25 日，西湖大学高晓飞团队联合北京大学李湘盈团队（西湖大学聂小千博士、刘悦华博士、姚星云博士及西湖生物宋玉婷博士为论文共同第一作者）在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：In vivo Generation of CAR-Myeloid Cells through Erythrocyte-Mediated mRNA Delivery for Cancer Immunotherapy 的研究论文，该论文还被选为当期封面文章。

该研究提出了一种 in vivo CAR 细胞疗法新策略——将 mRNA-LNP 共价偶联至红细胞表面，利用红细胞天然归巢脾脏并与免疫系统互作的生理机制，实现对髓系细胞的高效靶向递送，从而体内直接生成具有抗肿瘤活性的 CAR-髓系细胞。

相比于依赖被动分布且主要富集于肝脏的传统 LNP，该策略通过“生理路径”实现对免疫器官的主动靶向，并通过吞噬途径提高 mRNA 释放效率，显著提升了体内生成与治疗效果。鉴于团队已建立的红细胞–药物偶联平台及其临床验证基础，该策略有望加速红细胞-核酸药物的临床转化进程。

该封面图片描绘了红细胞携带着 mRNA-LNP（红细胞上的蓝点）向脾脏归巢，随后被脾脏中的髓系细胞（图中的大蓝色细胞）吞噬，在体内直接生成 CAR-髓系细胞，从而绕过了目前基于 LNP 的体内生成 CAR-髓系细胞的不足。

对髓系细胞进行 CAR 基因工程改造，具有巨大的治疗潜力，但直接在体内生成 CAR-髓系细胞，仍颇具挑战性。

红细胞（Erythrocyte）是人体中最丰富的细胞，约占成年人总细胞数的 70%。红细胞因其在氧气运输方面的作用而为人所熟知，成熟的红细胞具有无细胞核、生物相容性好、细胞膜柔韧性高、免疫原性低等特点，这些特点不仅能确保它们在长时间内保持安全，而且还使其成为递送各种治疗药物的理想选择。

在哺乳动物中，脾脏是最大的次级淋巴器官，在健康和疾病状态下都扮演着协调免疫反应的关键角色，它包含了所有免疫细胞的约三分之一，并具有最高的抗原呈递细胞（APC）浓度，用于激活 T 细胞。值得注意的是，红细胞每 20 分钟就会穿过脾脏，这为其与免疫细胞的频繁相互作用提供了机会。

今年 2 月，高晓飞团队等在 Nature Cancer 期刊发表论文【2】，利用红细胞递送抗 PD-1 单抗，研发出了全球首个红细胞-抗体偶联药物——αPD1-Ery，其能够在脾脏中积聚，通过扩增效应 T 细胞和减少免疫抑制性髓系细胞来重塑免疫环境。首次人体（first-in-human）临床试验结果显示，αPD1-Ery 在对既往抗 PD-1/PD-L1 治疗耐药的晚期实体瘤患者身上显示出了良好的安全性和治疗效果。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种红细胞介导的 mRNA 递送平台——mRNA-LNP-Ery，将载有 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNP）共价连接到红细胞（Erythrocyte）上。

利用红细胞固有的脾脏归巢能力和独特的生物相容性，mRNA-LNP-Ery 能够实现将 mRNA 高度选择性且高效地递送至脾脏中的 CD11b⁺ 髓系细胞，同时肝细胞对其摄取极少。

研究团队证实，mRNA-LNP-Ery 主要通过吞噬作用（Phagocytosis）进入髓系细胞，并且能够避免溶酶体降解，从而增强了细胞质中 mRNA 向蛋白质的翻译。相比之下，传统 LNP 主要通过内吞途径内吞作用（endocytosis）进入细胞，这容易在内体中滞留，内体逃逸率通常不足 5%，大大限制了 mRNA 向蛋白质的翻译。

接下来，研究团队构建了编码靶向 HER2 或 CD19 的 CAR mRNA，其成功在体内生成了具有促炎、抗原呈递表型的功能性的 CAR-髓系细胞。在多种实体瘤模型中（包括冷肿瘤模型），这些 CAR-髓系细胞迁移到肿瘤处，消灭癌细胞，并重塑肿瘤微环境，促使效应 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润增加，展现出显著的抗肿瘤效果并延长生存时间。

该研究还发现，在切除脾脏的小鼠中，mRNA-LNP-Ery 的抗肿瘤效果被消除，在裸鼠中则部分减弱，这表明其治疗活性取决于脾脏内 CAR-髓系细胞的形成以及它们与适应性免疫系统的相互作用。此外，重复给药的 mRNA-LNP-Ery 在 mRNA 剂量仅为常规 mRNA-LNP 十分之一的情况下，抗肿瘤效果仍然更优，且全身毒性极小，这突显了脾脏靶向递送的高效性和安全性。

总的来说，这些研究结果共同确立了一个可临床转化的基于红细胞的 mRNA 平台，该平台能够实现体内免疫细胞的直接编程，推进了针对实体瘤的 CAR-髓系细胞疗法的发展。该研究也延续了高晓飞团队此前提出的红细胞–脾脏免疫调控框架，进一步拓展了红细胞在免疫调控及核酸药物递送领域的应用前景。

论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady6730