加州大学洛杉矶分校的科学家们开发出一种下一代 CAR-T 细胞疗法，能够克服免疫抑制性肿瘤微环境——这是肿瘤用来削弱免疫细胞、阻止其攻击并促进肿瘤生长的保护性屏障。

通过改造 CAR-T 细胞来阻断 VEGF

通过让 CAR-T 细胞具备阻断一种名为 VEGF 的关键促肿瘤蛋白的能力，研究人员赋予了这种工程化免疫细胞不仅能够直接攻击癌症，还能瓦解肿瘤防御系统并恢复免疫系统反击能力的强大功能。

在针对胶质母细胞瘤和卵巢癌小鼠模型的临床前研究中，这种"武装型"CAR-T 细胞的表现优于标准 CAR-T 细胞疗法以及 CAR-T 细胞联合全身性抗 VEGF 抗体的疗法，显著减缓了肿瘤生长并延长了生存期。

这种发表在《科学·转化医学》杂志上的方法，可能为治疗胶质母细胞瘤和晚期卵巢癌等历来对免疫疗法耐药的侵袭性肿瘤提供一种新策略。

"尽管 CAR-T 疗法在某些血液癌症中取得了成功，但实体瘤在很大程度上仍然对其具有抗性。"该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心肿瘤免疫学与免疫治疗项目联合主任 Yvonne Chen 博士说。"一个主要原因是许多实体瘤会创造一个免疫抑制性微环境，从而阻断免疫细胞并保护肿瘤。通过让 CAR-T 细胞具备改造肿瘤微环境的能力，我们旨在同时增强 CAR-T 细胞的功能以及提升体内内源性免疫细胞的抗肿瘤活性。"

为何局部靶向 VEGF 至关重要

尽管贝伐珠单抗等 VEGF 阻断药物已被用于治疗多种癌症，但其疗效常常有限，并可能伴随全身性副作用。VEGF 是一种由许多肿瘤及其周围基质组织产生的蛋白质，它能促进新血管生长，帮助癌症在低氧条件下生存，并加强肿瘤对抗免疫攻击的保护性屏障。

加州大学洛杉矶分校的团队开发了一种不同的方法，可以在肿瘤内部直接中和 VEGF，同时增强 CAR-T 细胞的抗癌能力。

通过将这两种功能结合在单个工程化免疫细胞中，该疗法既能瓦解肿瘤的防御系统，又能发起更强、更有针对性的攻击。

该研究的合著者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院妇产科学教授 Sanaz Memarzadeh 医学博士指出，这一策略可能显著扩展 CAR-T 疗法对历来难以治疗的实体瘤的应用范围。

"例如，卵巢癌和胶质母细胞瘤是侵袭性很强的癌症，尽管经过标准治疗，它们常常复发，而到了那个阶段，几乎没有什么有效的治疗选择。"Memarzadeh 说。
"在这种情况下，现有疗法可能减缓疾病进展，但很少能带来长期缓解，这凸显了迫切需要能够克服肿瘤防御系统并改善患者预后的新方法。"

设计武装型 CAR-T 平台

在这项临床前研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员改造了 CAR-T 细胞，使其能够分泌一种名为单链可变片段的小型抗体片段，该片段能特异性阻断 VEGF。这种新型 scFv 是与台湾中央研究院的 Han-Chung Wu 博士研究组合作开发的。

目标是创造一种自持性的、在需要的地方精确发挥作用的疗法。团队没有让抗 VEGF 药物遍布全身，而是设计让 CAR-T 细胞自身产生阻断 VEGF 的 scFv，从而产生"武装型"CAR-T 细胞。由于 CAR-T 细胞在肿瘤环境中局部扩增，这种设计使得 VEGF 阻断 scFv 集中在肿瘤内部及其附近需要的地方。

他们在卵巢癌和胶质母细胞瘤小鼠模型中测试了这些武装型 CAR-T 细胞，并将其与缺乏 VEGF 阻断能力的常规 CAR-T 细胞进行了比较。团队密切监测了肿瘤生长、免疫细胞活性以及肿瘤环境的变化，以观察疗法的效果。

在卵巢癌模型中效果更强

在患有卵巢癌的小鼠中，他们发现武装型 CAR-T 细胞比标准 CAR-T 细胞疗法更有效地减缓了肿瘤生长，并增加了长期存活者的数量。

在一个使用源自复发性、侵袭性卵巢癌的人类卵巢肿瘤的模型中，VEGF 阻断型 CAR-T 细胞也延长了生存期，并提高了干扰素-γ的水平，这是一种帮助免疫系统攻击癌症的蛋白质。

在胶质瘤实验中的变革性影响

在多个高度侵袭性胶质瘤模型中，武装型 CAR-T 细胞在 63-88% 的小鼠中完全消除了肿瘤，而标准 CAR-T 细胞则很少或没有完全反应。

有趣的是，团队发现常规 CAR-T 细胞疗法恶化了肿瘤血管，并加剧了胶质瘤环境中的缺氧状态。

相比之下，武装型 CAR-T 细胞有助于防止治疗诱导的异常血管生长和缺氧。对肿瘤内免疫细胞的分析表明，这些武装型 CAR-T 细胞更活跃、能量更充足，并且它们鼓励其他免疫细胞采取抗癌行为。

相对于现有 VEGF 药物的潜在优势

与必须精心安排时间并与其他疗法联合使用的传统抗 VEGF 药物不同，这种工程化 CAR-T 细胞能够在最需要的地方动态递送 VEGF 阻断剂，可能减少副作用并提高疗效。

尽管这项研究仍处于早期阶段，但它为越来越多探索旨在克服长期阻碍实体瘤治疗成功的障碍的 CAR-T 细胞的研究增添了新力量。

"这是朝着使 CAR-T 疗法对实体瘤有效迈出的令人兴奋的一步。"Chen 说，她也是加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授，以及加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心成员。
"通过赋予 CAR-T 细胞重塑肿瘤环境的能力，我们希望创造出一种不仅能直接攻击肿瘤细胞，还能唤醒并招募内源性免疫系统共同对抗癌症的疗法。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Torahito Gao et al, Engineering CAR-T cells to secrete VEGF-neutralizing scFvs enhances antitumor activity against solid tumors, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adw9286.