肿瘤微环境中的癌细胞常面临营养物质匮乏，这主要归因于其极高的代谢需求及紊乱的肿瘤血管结构。为在这种恶劣条件下存活并维持其失控的增殖，癌细胞会发生广泛的代谢重编程，从而激活适应机制以应对营养胁迫。在必需营养素中，谷氨酰胺对支持肿瘤生长具有特殊重要性：它可为三羧酸（TCA）循环供能，为核苷酸和氨基酸的生物合成提供氮源，并通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢和谷胱甘肽的生成维持氧化还原稳态。因此，许多癌症类型表现出谷氨酰胺依赖，并对谷氨酰胺剥夺尤为敏感。

慢性谷氨酰胺胁迫常见于灌注不良的肿瘤区域，需要协调的生存策略。自噬是一种主要的适应性反应，它促进细胞内大分子和细胞器的循环利用，提供替代的能量和生物合成底物。基础自噬可通过减轻氧化损伤和维持基因组稳定性发挥肿瘤抑制作用，而胁迫诱导的自噬则常促进肿瘤存活和治疗抵抗。尽管越来越多的证据将谷氨酰胺代谢与自噬联系起来，但慢性谷氨酰胺饥饿条件下调控此过程的分子机制仍不清楚。

越来越多的研究表明，代谢酶不仅是生物合成中的被动参与者，也可作为胁迫响应的信号介质发挥作用。例如，糖酵解酶PKM2和PGK1已被证明可获得蛋白激酶活性，从而调控基因表达和自噬。类似地，PFKP和PGAM1通过非催化性的蛋白质-蛋白质交互作用调节胁迫响应。这些发现凸显了一类新兴的“兼职”代谢酶，它们将营养感知与信号控制整合在一起。

模式机理图（图片源自PNAS）

胆碱激酶α（CHKA）是Kennedy通路中的经典酶，催化胆碱磷酸化为磷酸胆碱，用于磷脂酰胆碱的合成。除这一作用外，CHKA还被认为与促进肿瘤进展、治疗抵抗及上皮-间质转化相关。

此外，最近研究发现CHKA在葡萄糖限制条件下可作为蛋白激酶发挥作用，促进脂滴的选择性自噬。CHKA此前并未被证实与谷氨酰胺代谢直接相关，但其在胁迫适应和自噬中的作用提示了这种可能性。类似于癌细胞对葡萄糖可利用性的反应，作者推测与谷氨酰胺剥夺相关的代谢胁迫响应可能同样会激活CHKA的类蛋白激酶活性。

事实上，作者发现CHKA可作为谷氨酰胺响应效应因子，谷氨酰胺限制条件会激活其非经典蛋白激酶活性。在机制上，CHKA在酪氨酸339位点磷酸化早幼粒细胞白血病（PML）蛋白，促进其胞质积聚。

胞质PML进而催化自噬起始因子WIPI2的SUMO化，阻止HUWE1介导的泛素化和蛋白酶体降解。稳定的WIPI2增强了自噬流，并在谷氨酰胺胁迫下促进肿瘤细胞存活。这些研究结果确立了一条CHKA–PML–WIPI2轴作为关键的代谢适应通路，并凸显了CHKA作为谷氨酰胺依赖型肿瘤的潜在治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2523253123