Cancer Res：扬州大学王霄霖等团队发现NQO1在食管鳞癌中的全新促癌功能

2026-03-27 10:27
来源：医药资讯网
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食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其临床预后极差，且治疗选择有限。NAD(P)H 酰基醌氧化还原酶 1（NQO1）通常被描述为一种胞质氧化还原酶，能够阻止活性氧的形成。

2026年3月20日，扬州大学王霄霖，安徽医科大学王守宇和南京医科大学Yusheng Shu共同通讯在Cancer Research在线发表题为A Non-canonical RNA-Binding Function of NQO1 Drives Angiogenesis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma via Extracellular Vesicle-Mediated AGRN Transfer 的研究论文。

该研究证明了NQO1 通过一种不依赖于酶活性的机制促进了 ESCC 的进展和肺部定植。综合转录组学和直接 RNA 结合分析表明，NQO1 作为一种 RNA 结合蛋白，能够稳定编码阿格林（AGRN）的 mRNA，从而增加 AGRN 的表达。AGRN 的上调通过与丝蛋白 A（FLNA）相互作用增强了内皮细胞的细胞骨架组织，并通过选择性外泌体介导的转移刺激血管生成。

基于结构的筛选确定了临床批准的药物帕诺比诺司特为一种直接与 NQO1 结合的化合物，它破坏了 NQO1 的结构并抑制了与 AGRN 依赖性血管生成信号相关的信号传导。

重要的是，在患者来源的器官原代移植模型中，与单独使用任何一种药物相比，联合使用帕博西尼和抗血管生成药物安洛汀尼对肿瘤生长和血管生成的抑制效果更为显著。这些发现揭示了 NQO1 在食管鳞状细胞癌中的一种不依赖于酶活性的 RNA 调控功能，并为靶向 NQO1/AGRN 轴提供了机制上的依据。

食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌中最常见的组织学亚型，约占所有食管癌病例的90%，其特点是恶性程度高、进展迅速且预后不良。中国承担着不成比例的疾病负担，其ESCC发病率和死亡率均占全球半数以上。尽管诊断和治疗策略有所进展，但由于诊断较晚、复发率和转移率高，ESCC患者的5年生存率仍不理想。因此，阐明ESCC进展的分子机制对于开发新的治疗策略至关重要。

近年来，癌症生物学研究开始关注一类具有多种机制不同功能的蛋白质，这些功能不依赖于可变剪接或翻译后修饰。这些蛋白质通常表现出超越其经典生化作用的功能，其中许多与肿瘤发生、转移和治疗抵抗有关。例如，传统上以其氨酰化作用而为人所知的丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1），已被鉴定为一种乳酰转移酶，可直接利用乳酸和ATP催化蛋白质乳酰化，从而激活YAP–TEAD复合物并促进胃癌细胞增殖。

类似地，肌酸激酶B（CKB）除其代谢功能外，还可作为蛋白激酶磷酸化并稳定谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），从而抑制铁死亡并促进肝细胞癌的肿瘤生长。此外，磷酸果糖激酶肝型（PFKL）作为一种关键的糖酵解酶，在能量应激条件下可发挥蛋白激酶功能，磷酸化脂滴包被蛋白2（PLIN2）以促进脂滴-线粒体锚定，增加β-氧化并支持肿瘤细胞增殖。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）醌氧化还原酶1（NQO1）是一种胞质黄素蛋白，传统上以其抗氧化功能而闻名，它能催化醌类发生双电子还原生成氢醌，从而防止活性氧的产生。近期证据揭示了其在多种癌症（包括肺癌、胰腺癌和乳腺癌）中的致癌作用。然而，NQO1在ESCC中不依赖于其酶活性的潜在功能仍未被探。

实验设计图（图片源自Cancer Research）

在本研究中，作者证明NQO1不仅通过其经典酶学功能，还通过一种新发现的、不依赖于其酶活性的机制，驱动ESCC进展和血管生成。具体而言，作者发现NQO1直接结合并稳定编码集聚蛋白（AGRN）的mRNA，AGRN是一种参与肿瘤生长和新血管形成的关键细胞外基质蛋白。

稳定的AGRN进而与细丝蛋白A（FLNA）相互作用，协调内皮细胞中的细胞骨架重塑并增强其血管生成活性。此外，作者鉴定出美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物帕比司他是一种能直接结合并失活NQO1的小分子，从而抑制其致癌功能。

该研究结果揭示了一个先前未被认识的NQO1–AGRN–FLNA调控轴，该轴是ESCC恶性表现的基础，并突显了靶向NQO1非酶活性功能在治疗上的潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4415