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Cancer Res：代谢紊乱如何“助攻”癌王？哈尔滨医科大学孙备/李乐发现糖尿病为胰腺癌“铺设”免疫陷阱，阻断它可三管齐下
- 2026-03-27 09:27
- 来源：医药资讯网
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合并糖尿病的胰腺导管腺癌（PDAC）患者表现出较差的临床结局。癌细胞与免疫隔室两者的代谢重编程在塑造PDAC抗肿瘤免疫应答中起着关键作用。糖尿病诱导的代谢改变可能破坏免疫细胞与肿瘤相关免疫因素之间复杂的交互作用，从而对PDAC进展产生重要影响。
2026年3月13日，哈尔滨医科大学孙备和李乐共同通讯在Cancer Research在线发表题为Spatial Multiomics Analyses Reveal That Diabetes Promotes Pancreatic Cancer Progression by Stimulating Cholesterol-Induced Neutrophil Extracellular Trap Formation的研究论文。
该研究通过一项整合性的空间分辨多组学分析，探讨了糖尿病相关的、PDAC肿瘤微环境内的细胞特异性代谢重塑。糖尿病影响了肿瘤细胞与免疫细胞之间的交互作用，从而在人类和小鼠中加速了PDAC的生长。
合并糖尿病的PDAC患者表现出更高的肿瘤分期、更差的分化程度以及更差的结局。空间代谢与转录谱分析揭示，SREBP2依赖的胆固醇生物合成加剧了PDAC进展。增加的胆固醇生物合成通过刺激CXCL1/CXCR1/CXCR2信号轴，促进了中性粒细胞募集并加速了中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，最终促进了PDAC生长。在糖尿病小鼠模型中，抑制SREBP2、药物阻断CXCL1或干扰NETs均显著减缓了PDAC生长。
综上，这些多组学分析与后续机制研究构成了一套整合性研究策略，阐明了糖尿病通过重塑肿瘤-免疫微环境促进PDAC发展的代谢机制，并为合并糖尿病的PDAC患者提示了一种潜在的治疗策略。
过去几十年间，胰腺导管腺癌（PDAC）的全球负担持续增加，但其五年生存率仍处于极低水平。糖尿病（DM）是一种常见的内分泌疾病，其特征是由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗导致的高血糖。
已有研究表明，糖尿病与包括胰腺癌、结肠癌和乳腺癌在内的多种恶性肿瘤风险升高相关。新发糖尿病是胰腺癌的早期表现，高达80%的胰腺癌患者在确诊时伴有新发糖尿病或糖耐量异常。临床与流行病学证据进一步表明，长期糖尿病是PDAC患者肿瘤侵袭性更强和预后更差的重要风险因素，尽管这种关联背后的机制尚不明确。
代谢重编程是癌症的核心特征之一，肿瘤微环境（TME）内的代谢交互作用通过重塑癌细胞与免疫细胞的代谢活动，影响肿瘤的生长与转移。TME的细胞组成具有高度异质性，解析肿瘤内的代谢多样性有助于揭示驱动癌症进展、免疫逃逸和治疗抵抗的代谢脆弱性。
空间代谢组学（SM）能够对内源性代谢物在空间分布上进行直接可视化与定量分析，从而增进我们对癌症代谢以及癌细胞、癌症相关成纤维细胞与免疫细胞群体之间交互作用的理解。空间转录组（ST）测序能够在保留组织结构和细胞群体的前提下定位基因表达，已成为研究组织异质性的有力工具。将ST与SM整合，可定位TME内的代谢细胞状态，从而更深入地理解促成PDAC发展的复杂分子与代谢改变。
模式机理图（图片源自Cancer Research）
本研究通过整合ST与代谢组学分析，揭示了糖尿病与PDAC进展之间的潜在联系，其机制可能涉及SREBP2依赖性胆固醇生物合成途径的激活。糖尿病增强了SREBP2活性并上调胆固醇生物合成通路，导致胆固醇在癌细胞中积累。
胆固醇的上调通过CXCL1/CXCR1/CXCR2轴驱动中性粒细胞胞外陷阱形成（NETosis），从而在糖尿病条件下支持PDAC的生长。本研究系统描绘了糖尿病相关PDAC的代谢与免疫景观，并揭示了癌细胞与中性粒细胞之间复杂的交互作用，为糖尿病背景下PDAC的潜在治疗策略提供了新的见解。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2854
