每年秋冬季节，流感总会如约而至，你可能觉得，不就是感冒嘛，扛一扛就过去了，但很少有人知道，流感病毒其实是人类历史上最狡猾的病原体之一，它不断变异，让我们的免疫系统疲于应对。更棘手的是，你第一次遇到的流感毒株，可能会永久性地“带偏”你免疫系统的反应方向，这种现象被称为“免疫印记”。

如今，发表在国际杂志Nature上题为“B cell imprinting in children impairs antibodies to the haemagglutinin stalk”的一篇研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究首次在儿童身上揭示了这一现象的具体机制，并带来了一个好消息：或许可以通过疫苗设计来规避这个问题。

WHO数据显示，全球每年约有10亿例流感病例，其中300万至500万为重症，导致29万至65万人死亡。而在所有流感病毒中，甲型流感病毒的H1N1和H3N2亚型是主要元凶。这两兄弟轮流坐庄，每隔几年就会引发一波流行。但问题在于，如果你的第一次流感感染是H3N2，那么当你后来遇到H1N1时，你的免疫系统可能还会“固执地”调用对付H3N2的记忆，而不是重新学习如何对付新对手。这种现象在免疫学上被称为“免疫印记”或“原始抗原罪”，早在1960年就被描述了，但半个多世纪以来，科学家一直没搞清楚它到底是怎么发生的。

为了解开这个谜题，研究人员找到了一个极其难得的队列：40名参与者，其中一半是2到6岁的儿童，他们恰好有明确记录的连续两次流感感染史—要么先感染H3N2再感染H1N1，要么反过来。这些数据来自两项长期的临床研究，研究人员多年来持续追踪有流感症状的儿童及其家庭成员的免疫反应。对于研究“免疫印记”而言，这几乎是完美的样本：因为成年人的免疫系统已经被多次感染搞得一团乱麻，很难分清哪个印记来自哪次感染，而儿童的免疫史相对“干净”。

研究人员首先分析了这些儿童的B细胞反应，B细胞是人体免疫系统的主力军，负责生产抗体。第一次遇到病毒时，B细胞会经历一次“从零开始”的学习过程，产生一批专门针对这个病毒的抗体，同时还会留下一批“记忆B细胞”，随时准备在下次遇到相同病毒时快速响应。但问题就出在这个“快速响应”上，当一个相似但不完全相同的病毒入侵时，免疫系统倾向于调用已有的记忆B细胞，而不是从头开始学习，这就好比你会用惯用的方法去解决一个类似但不完全相同的问题，结果往往不太理想。

在这项研究中，那些先感染H3N2、后感染H1N1的儿童身上出现了一个惊人的现象：他们体内多达6%的记忆B细胞能够同时识别H3N2和H1N1，也就是说，这些细胞是“交叉反应”的。从表面上看，这似乎是好事，能一箭双雕。但进一步分析发现，这些交叉反应抗体超过90%对最初的H3N2毒株亲和力更高，而对后来遇到的H1N1毒株的亲和力明显偏低，中和效果自然也大打折扣。

为什么会这样？研究人员利用冷冻电镜技术，仔细比较了这些抗体与两种病毒的结合方式。他们发现，这些抗体主要靶向的是流感病毒血凝素蛋白上一个高度保守的区域—茎部。这个区域之所以被称为“保守”，是因为它在不同亚型的流感病毒上几乎长得一样，因此一直是科学家们研发“广谱流感疫苗”的热门靶点。然而，问题恰恰出在这个“几乎一样”上。

研究人员发现，在H3N2和较新的H1N1毒株上，茎部表位确实是相同的，但某些较老的H1N1毒株上，这个位置有一个细微的差异：一个天冬氨酸变成了天冬酰胺，也就是D46N突变。从化学结构上看，这个差别极小，只差一个原子基团，但对抗体识别来说，却是天壤之别。那些被H3N2“印刻”过的抗体，在面对这个微小差异时，几乎集体失效。

儿童的B细胞反应更具初次免疫特征，但在表型上与成年人相似

更糟糕的是，这些亲和力较低的抗体并不只是“没用”，它们还会添乱。实验显示，这些H3印记的抗体能够抢先与H1N1的茎部区域结合，反而阻挡了那些真正能够强效中和H1N1的抗体发挥作用。这就好比你叫了一个不懂行的帮手来修水管，他不仅修不好，还占着位置不让真正的师傅进来。这一发现解释了为什么有些人即使感染过流感，再次遇到变异的毒株时仍然会生病——不是免疫系统不努力，而是它努力的方向被“带偏”了。

不过，这项研究也带来了一个令人振奋的好消息，研究人员同时分析了那些在婴儿期同时接种了H1N1和H3N2疫苗的儿童的B细胞反应。标准的季节性流感疫苗通常包含这两种亚型。结果显示，这些儿童身上完全没有出现上述有害的免疫印记现象。换句话说，如果在第一次接触流感病毒时，让免疫系统同时“认识”两个对手，它就不会厚此薄彼，也不会在后来遇到其中一个时犯糊涂。

当然，该研究也提出了新的问题，那些对较老H1N1毒株失效的印记抗体，如果未来这些老毒株重新流行怎么办？病毒的变异是难以预测的，而免疫系统一旦被印刻，就难以回头。这也意味着，流感疫苗的研发不能只盯着当前流行的毒株，还需要考虑如何让免疫系统的“第一次”记忆更有包容性。

研究者Patrick Wilson表示，这些发现提醒我们，疫苗的效果可能被过去的感染史所影响，这让疫苗设计变得更加复杂。但同时，能够影响它，也意味着能够优化它。既然免疫印记是可以被干预的，那么设计一种能够避免有害印记、甚至利用印记机制诱导更广泛保护的疫苗，就不再是天方夜谭。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sun, J., Jo, G., Troxell, C.A. et al. B cell imprinting in children impairs antibodies to the haemagglutinin stalk. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10248-6