苏黎世联邦理工学院的一个团队开发了一种新型肽基有机催化剂，能够从头到尾处理大环化合物的形成。大环化合物在自然界和化学工业中无处不在。它们是具有12个或更多原子的环状分子，是许多天然产物和药物的关键成分。其独特的结构使它们能够以惊人的精度锁定特定蛋白质，使其成为有前景的新疗法候选者。有些甚至带有有趣的名字，比如抑制Sonic Hedgehog（Shh）蛋白的大环化合物"robotnikinin"。然而，直到现在，合成它们的过程并不像它们的名字那样有趣。

大多数合成过程始于将柔性线性分子转变为环，但弯曲分子会产生应变，从而引发不必要的副反应。这项新技术通过使用一种双功能肽催化剂克服了这些问题，该催化剂充当模板，抓住线性前体的两端并将其固定到位，从而实现干净的"头到尾"大环化。

根据《科学》杂志的报道，研究人员设计了范围广泛的12至18元大环化合物，在涉及手性前体时，催化剂决定了其立体化学结果。

克服内部张力

在药物化学中，具有特定三维排列的大环化合物需求一直很高。为确保特定的立体化学，当前方法通常依赖于首先在线性前体中构建所需的立体化学。然而，这些方法不仅复杂繁琐，而且无法保证能获得预期的立体化学结果。

为了克服这种不可预测性，研究人员设计了一种无金属催化剂，它可以决定大环产物的立体化学。这种双功能催化剂有三个主要组分：一个与前体醛端键合的二级胺、一个作为手性间隔物的氨基酸序列，以及一个形成氢键以固定另一端的羧酸基团。这些元件共同将线性分子的两端系在一起，充当有利于大环化反应而非其他反应的模板。

该催化剂对12至18元大环化合物提供了高达99%的对映选择性和高达97%的高产率。它足够强大，能够覆盖手性分子中已有的立体化学并决定最终的3D形状。

研究人员通过成功合成robotnikinin的核心结构证明了其实用性。robotnikinin是一种复杂的天然产物，可阻断Sonic Hedgehog蛋白，该蛋白对胚胎发育至关重要，但也与多种癌症有关。robotnikinin及其类似物具有很大的治疗意义，因为抑制Shh信号通路可以减缓肿瘤生长并阻止癌症进展。

研究人员相信，这项研究的见解将为催化剂控制的立体选择性大环化反应这一广阔新领域铺平道路。有了新催化剂，创建复杂大环分子及其作为潜在药物应用的过程可以大大加速。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jonas W. Rackl et al, Organocatalyst-controlled stereoselective head-to-tail macrocyclizations, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aec8992.