Biomaterials：南京工业大学黄维/卢晓梅等团队设计共轭聚合物链NIR-II光声探针实现肿瘤免疫治疗高保真成像

2026-03-25 10:27
来源：医药资讯网
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肿瘤免疫治疗过程中，对促肿瘤M2型巨噬细胞重编程为抗肿瘤M1型巨噬细胞的高保真成像，对指导个体化治疗至关重要。“关-开”型探针可在生物标志物激活下从低信号“关闭态”切换为高信号“开启态”，从而实现这一过程的可视化。

然而，现有多数“关-开”探针无法实现高保真成像，原因在于即使未被生物标志物激活，大量蓄积在肿瘤内的探针仍会使微弱的本底信号放大，形成高背景干扰，难以与生物标志物触发的信号区分，易造成假阳性诊断。

2026年3月13日，南京工业大学黄维、卢晓梅及南京邮电大学/新加坡国立大学TangYufu等团队合作在Biomaterials上在线发表题为Conjugated polymer intrachain donor-acceptor reconfiguration-tailored off-on NIR-II photoacoustic probes with ultralow background for high-fidelity imaging of immunotherapy-associated macrophage reprogramming的研究论文。

该研究报道了一种基于半导体聚合物链内给体-受体重构的“关-开”型NIR-II（1000–1700nm）光声探针（BDPNP），具有超低背景特性，可对免疫治疗相关的巨噬细胞重编程进行高保真成像。

在巨噬细胞重编程生物标志物一氧化氮作用下，BDPNP发生链内给体-受体重构，吸收光谱从短波长（无NIR-II光声背景）大幅红移至长波长（产生强NIR-II光声信号）。即使在未进行免疫治疗时大量蓄积于肿瘤内，BDPNP仍保持超低背景；而在免疫治疗作用下，信号可放大21.4倍。

该设计可在体内清晰区分生物标志物触发信号与探针本底，实现对肿瘤免疫微环境中巨噬细胞重编程的高保真示踪。该研究构建了一种通用的超低背景“关-开”型NIR-II光声探针设计策略，为高保真成像评估肿瘤免疫治疗应答提供了强有力工具。

癌症免疫治疗利用免疫系统对抗肿瘤，超越了传统治疗手段，是一种革命性的治疗方法。巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，在肿瘤微环境中表现出功能异质性。促炎型M1巨噬细胞通过抗原呈递和细胞因子分泌发挥杀伤肿瘤的作用，而抗炎型M2巨噬细胞（约占肿瘤浸润免疫细胞的50%）则通过促进血管生成和免疫抑制加速肿瘤进展与转移。

将M2型巨噬细胞重编程为M1表型已成为极具潜力的治疗策略，但受肿瘤异质性、基因组不稳定性和免疫耐药性等因素影响，临床应答率仍低于25%。目前评估巨噬细胞重编程的方法如细胞因子检测、组织学分析等均具有侵入性且只能静态检测，因此迫切需要实时、无创的成像工具。

相比之下，“关-开”型分子成像可在复杂的肿瘤免疫微环境中通过原位响应生物标志物，动态监测巨噬细胞由M2向M1的重编程过程。然而，现有的“关-开”型探针往往难以实现高保真成像，即使在未被生物标志物激活的状态下，探针在肿瘤内大量蓄积也会使微弱的“关闭态”信号被放大，形成显著的背景信号，难以与生物标志物触发的信号区分。

计算机断层扫描、磁共振成像、正电子发射断层显像等传统成像手段缺乏有效成像所需的实时响应性、分子灵敏度和靶点特异性。光声成像将光学激发与超声检测相结合，可实现实时、高分辨率、无创的深组织可视化，其应用正从传统NIR-I窗口逐步拓展至NIR-II（1000–1700nm）区间。

NIR-II具备更低的背景信号、更高的灵敏度和更深的组织穿透深度。在NIR-II光声材料中，半导体聚合物探针由具有光电活性的π共轭聚合物组成，凭借高摩尔吸光系数、优异的生物相容性、光学可调性、光稳定性以及通过高通透性和滞留效应实现的肿瘤靶向能力而备受关注。然而，大多数NIR-II半导体聚合物探针为“持续激活型”探针，无法动态反映巨噬细胞由M2向M1的重编程过程。

相比之下，“关-开”型NIR-II光声半导体聚合物探针在癌症免疫治疗中为实时原位可视化巨噬细胞重编程提供了巨大潜力。开发此类探针的核心难点在于，NIR-II光声信号与吸收强度密切相关，需要在巨噬细胞重编程生物标志物激活下，实现NIR-II区域显著且特异性的吸收变化。

现有的“关-开”型光声半导体聚合物纳米探针大多以半导体聚合物作为信号不变的内参，同时以另一种NIR-II染料作为响应组分，其信号随靶点结合而降低。尽管该设计已用于生物标志物成像的概念验证，但需要基于近红外吸收精确匹配两种光学组分，普遍存在探针设计与组分复杂的局限，限制了其广泛应用。

此外，双组分探针中的响应单元在全身循环过程中可能从聚合物基质中部分脱离，本质上属于亚稳态胶束，即使未被激活也会产生非特异性信号，这种泄漏问题严重影响探针的准确性与可靠性。

相比之下，采用单一光学活性半导体聚合物组分，在激活后增强NIR-II吸收，是用于巨噬细胞重编程光声成像更简便、更理想的策略。尽管具备应用潜力，单组分“关-开”型NIR-II光声半导体聚合物纳米探针的开发仍极具挑战性且研究较少，更不用说用于成像巨噬细胞重编程的相关探针。

图1BDPNP的制备及作用机制示意图（摘自Biomaterials）

NO是巨噬细胞由M2向M1重编程的关键生物标志物。在免疫治疗的特定场景中，实时原位检测肿瘤微环境中活化M1巨噬细胞释放的NO水平，可作为实时预测巨噬细胞靶向癌症免疫治疗应答的直接指标。该研究报道了一种基于半导体聚合物链内供体-受体重构的超低背景NIR-II光声探针（BDPNP），与以往研究相比属于创新设计策略。

BDPNP可精准区分生物标志物激活信号与背景噪声，支持在复杂肿瘤免疫微环境中高保真可视化药物诱导的巨噬细胞重编程过程。BDPNP通过疏水半导体聚合物（BDP）与两亲性聚合物F-127纳米沉淀制备。在巨噬细胞重编程生物标志物NO的激活下，BDP中的邻苯二胺单元重构为苯并三唑衍生物，显著提升其电子接受能力，使NIR-II吸收从可忽略水平增强至显著水平，从而实现初始NIR-II光声信号极低，与纯磷酸盐缓冲液中的信号基本一致。

在未进行免疫治疗时，尽管探针在肿瘤内大量蓄积，基于半导体聚合物链内供体-受体重构的策略仍可实现超低背景信号，而在免疫治疗作用下信号可放大21.4倍。该探针能够区分肿瘤中生物标志物触发信号与探针本底信号，实现肿瘤免疫微环境中巨噬细胞重编程的高保真成像。

此外，单一组分聚合物结构解决了传统多组分探针常见的泄漏与不稳定性问题，提供稳定可靠的活体成像性能。BDPNP还具备高效的被动肿瘤靶向能力，可实现高分辨率、无创的NIR-II光声成像，监测肿瘤微环境中与巨噬细胞重编程相关的NO活性。瑞喹莫德（R848）是一种可快速诱导巨噬细胞重编程的Toll样受体7/8激动剂，该研究证实BDPNP可在注射后12小时尽早实时高保真可视化重编程过程，为及时评估治疗效果提供更多信息，为优化治疗策略、推进药物评价与筛选提供重要指导。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122600150X?via%3Dihub