口服给药凭借更高的患者依从性与使用便利性，一直是多肽、蛋白类药物最理想的给药途径。但胃酸破坏、酶降解、肠道黏膜穿透效率低等多重屏障，让绝大多数大分子药物难以通过口服发挥疗效。

牛奶源胞外囊泡因天然耐胃肠环境、生物相容性好，成为近年来口服递送领域的研究热点。可长期以来，这类载体始终面临一个难以调和的矛盾：想要载药量高，就会破坏囊泡膜结构；想要膜完整转运高效，载药量又上不去。

近期，四川大学黄园教授团队在Asian J Pharm Sci发表研究，通过创新膜融合策略，成功破解这一瓶颈，为口服蛋白药物递送打开了新的突破口。

研究首先证实，市售巴氏杀菌牛奶来源的胞外囊泡，在结构、稳定性与功能上均与生鲜牛奶囊泡无显著差异，具备工业化应用的原料基础。

团队对比两种主流载药方式后发现：超声载药胰岛素包封率可达56.14%，但严重损伤膜蛋白与膜流动性，大幅降低肠道摄取与跨膜转运能力；孵育载药可完整保留膜功能，包封率却仅11.92%。蛋白质组学进一步证实，超声会显著下调与跨上皮转运、内质网-高尔基体通路相关的关键蛋白。

图1 牛奶源胞外囊泡表征及不同载药方式对结构与功能的影响

为兼顾高载药与膜完整性，研究者采用PEG介导孵育型囊泡与超声型囊泡进行融合，制备出新型杂交囊泡H-CM EVs。

图2 PEG介导孵育型与超声型牛奶胞外囊泡高效融合

结果显示，杂交囊泡胰岛素包封率保持在56.14%，同时恢复膜流动性、胃肠酶稳定性与关键标志物蛋白水平。细胞实验表明，其摄取、黏液穿透与跨上皮转运效率显著优于超声组，可通过内质网-高尔基体途径高效转运，减少溶酶体降解。

图3 杂交囊泡跨上皮转运及体内肠道吸收分布特征

体内药动学显示，杂交囊泡曲线下面积与峰浓度较超声组分别提升1.85倍、2.50倍。在Ⅰ型糖尿病小鼠体内，口服胰岛素杂交囊泡药理利用率达5.15%，降糖效果显著且持久，较超声组提升近1.7倍。

图4：PEG介导融合制备杂交牛奶胞外囊泡，兼具高载药与完整膜功能，高效跨膜转运胰岛素，实现口服降糖

本研究通过膜融合技术，成功将两种载药方式的优势整合于一体，让牛奶源胞外囊泡同时具备高载药效率与完整的肠道转运功能。这一平台不仅显著提升口服胰岛素的生物利用度与降糖效果，还可拓展至多种多肽、蛋白及核酸类药物的口服递送。凭借原料易得、安全性高、制备工艺可控等优势，该策略为临床口服生物大分子制剂研发提供了重要的技术支撑，也推动牛奶源胞外囊泡向实用化、产业化方向迈出关键一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ni M, Xing L, Wang Y, et al. Bioengineered milk-derived extracellular vesicles implementing high drug loading and membrane integrity for efficient oral drug delivery. Asian J Pharm Sci. 2025;20(5):101093. doi:10.1016/j.ajps.2025.101093