CRM：帕金森病血检新突破！东南大学/南京大学团队通过多组学分析发现，血浆细胞外囊泡可用于早期帕金森病检测和机制研究

CRM：帕金森病血检新突破！东南大学/南京大学团队通过多组学分析发现，血浆细胞外囊泡可用于早期帕金森病检测和机制研究

来源：奇点糕 2025-11-23 12:43

（PD）作为神经退行性疾病中发病率增长最快的类型，其早期与鉴别诊断至今仍是临床面临的重大挑战。

当前诊断主要依赖中晚期症状，此时黑质多巴胺能神经元已大量丧失，错过了干预的黄金窗口期。因此，探寻能够反映大脑病理生理变化、且易于获取的生物标志物，成为帕金森病领域的研究焦点。细胞外囊泡（EVs）因其能够稳定携带细胞的蛋白质、脂质等生物分子，并可跨越血脑屏障进入外周循环，被视为探索系统疾病的理想液体活检窗口。

近日，东南大学余艺文与南京大学医学院附属鼓楼医院张扬、马承晓合作完成的最新论文发表在《细胞报告医学》期刊上。他们通过对血浆中的EVs进行全面的蛋白质组学和脂质组学分析，成功描绘了帕金森病患者的EVs分子景观，并鉴定出具有高特异性和早期预测价值的EV生物标志物组合。它不仅证实了EVs作为PD无创诊断媒介的可行性，更通过蛋白-脂质互作与中介分析，将关联现象向机制理解推进了一步，提示脂质调控紊乱可能PD发病的关键中间环节。

论文首页截图

为探索细胞外囊泡（EVs）用于帕金森病（PD）的潜力，这项研究采用了一种高效、特异的亲和捕获技术（EVlent方法）从血浆中分离EVs，确保了后续分析的高质量和可重复性。

研究招募了包括PD患者、年轻对照（YC）、同龄未患病对照（AC）、前驱期帕金森病（pPD）及多系统萎缩（MSA，一种易与PD混淆的疾病）患者在内的多组人群，构建了覆盖疾病不同阶段和年龄谱系的队列。

通过对EVs蛋白质组的深度质谱分析，研究团队定量了3795种蛋白质。

差异分析鉴定出179个在PD组中相较于YC组和AC组均呈现一致差异表达的年龄独立性EV差异蛋白（AI-EVDEPs）。功能富集分析表明，这些差异蛋白显著富集于代谢、补体与凝血级联以及急性炎症反应等通路

与此同时，研究者还识别出一组年龄依赖性EV差异蛋白（AD-EVDEPs），例如CCT8和STX4，其表达水平在正常过程中呈现下降趋势，但在PD患者中却逆转为上调，这揭示了年龄与疾病状态之间复杂的交互作用。

在脂质组学层面，研究共定量了2236种EV脂质。与蛋白质组发现相呼应，分析确定了136种年龄独立性EV差异脂质（AI-EVDELs）。其中，甘油三酯（TG）和甘油二酯（DG）等中性脂质在PD中普遍上调，而磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰乙醇胺（PE）等磷脂则显著下调。这种脂质谱的转变可能直接影响膜流动性及细胞信号转导。

另外，通过相关性分析，研究者构建了EV蛋白-脂质互作网络，发现载APOE、APOD等与多种甘油三酯的存在显著正相关，这为从脂质稳态角度理解PD病理提供了新的线索。

为确保标志物的疾病特异性，研究引入了MSA患者作为对照。通过逐步筛选，最终从PD相关的年龄独立性EV差异蛋白和年龄独立性EV差异脂质中，分别确定了126种蛋白质和102种脂质为PD特异性标志物，它们能有效区分PD与MSA，显示出重要的鉴别诊断潜力。

此外，研究者们将血浆与其对应的脑脊液样本进行对比，发现血浆和脑脊液中的EV标志物表现出高度一致性，提示这些标志物或可反映出大脑中的分子变化。

在独立验证队列中，研究采用平行反应监测（PRM）这一高特异性靶向质谱技术，成功验证了包括APOE、APOD在内的多个关键年龄独立性EV差异蛋白。尤为关键的是，在对pPD队列的纵向分析中发现，APOE、GC和APOD在后续进展为PD的个体中显著上调，表明这几个EV标志物在临床症状出现前即已发生改变，具备早期预警价值。

为深入探究已观测到的蛋白-脂质关联的潜在功能意义，研究者进行了中介效应分析。结果揭示，特定的EV脂质（如TG(18:1_12:0_12:0).1和TG(52:1)）在APOE与PD关联中起到了完全中介作用。这意味着APOE对PD风险的影响，可能是通过调节这些特定脂质的水平来实现的，从而在分子层面初步阐释了蛋白与脂质在PD通路中的因果联系。

最后，基于上述发现，研究者利用机器学习LASSO回归模型，整合APOE、APOD和HBA1/HBA2等年龄独立性EV差异蛋白构建了PD诊断模型。该模型在区分PD与对照者时表现出良好的判别效能，AUC最高达0.721，展现其作为辅助诊断工具的临床应用前景。

这项工作无疑为PD的早期发现、风险分层及鉴别诊断提供了强有力的新策略和丰富的分子资源库。未来，将EV多组学与临床影像、遗传等信息进一步整合，有望构建更为精准的PD预测与体系，最终实现疾病修饰治疗的突破。