《自然》重磅：胰岛素还可以外敷？浙大团队领衔开发新型皮肤渗透分子，可让胰岛素通过涂抹给药，效果较皮下注射更好

透皮给药很方便、患者容易依从，药物的首过效应也比较小，是一种很理想的给药方式。但遗憾的是，由于皮肤这道坚固的屏障，透皮给药只限于有一定疏水性的小于500 Da的小分子药物，蛋白质、肽类、聚合物等大分子药物就没戏了。

2021年，申有青团队在《自然 生物医学工程》发表论文[2]，他们开发了一种两性离子聚合物OP，表现出了对肿瘤组织的高渗透性，可用于抗肿瘤药物递送。

令研究者们兴奋的是，OP也能够很高效地渗透皮肤组织，而且机制非常的巧妙。

在皮肤的弱酸性（pH 5）环境下，OP分子携带正电荷，可与角质层带负电的脂肪酸紧密结合，在这一侧形成高浓度的药物库，建立浓度梯度。

当OP渗透穿过角质层进入真皮，在中性的pH下，OP转变为电中性且亲水的聚两性离子，与细胞膜黏附作用较弱，可以避免长时间黏附导致的滞留或降解，进而在组织中高效扩散，最终通过真皮淋巴管进入循环。

这样特殊的机制，使得OP这样 庞大 到4.5 kDa的分子也能快速高效地透皮进行全身给药。

研究者将OP与胰岛素偶联，构建出键合物OP-I，进行了实验。OP-I半衰期约为15-20分钟，比天然胰岛素（5-10分钟）略长。给小鼠涂抹后，血浆胰岛素水平迅速上升，在1小时达到峰值。研究者观察到，在OP-I涂抹后2小时，小鼠血浆胰岛素表现与皮下注射相当，但在随后的时间里，OP-I小鼠的血浆胰岛素水平持续高出1.6-6倍。

等效116U/kg剂量下，皮下注射可在1小时内将小鼠的血糖从400 mg/dL降低到100 mg/dL，但血糖水平很快提升回水平。相对的，OP-I的即时降糖效果与皮下注射相当，并且在接下来的12个小时里都能维持在50-200 mg/dL的正常血糖水平。

在糖尿病迷你猪中，OP-I剂量仅需29 U/kg就能达到足够的降糖效果。

研究者分析发现，OP-I的高渗透性使得血浆胰岛素在肝脏、脂肪、肌肉等关键调节组织中都有充分积累，从而产生了强劲、持久的降糖效果。

在安全性上，OP-I也非常好。不同于传统促渗剂，OP-I不破坏皮肤屏障，不影响皮肤角质层结构，实验中也没有观察到炎症等不良反应。实验动物血细胞计数、生化参数、肝肾功能都未见不良反应。

研究者在采访中提到[3]，OP递送目前已经成功拓展至利拉鲁肽、、治疗性蛋白、单克隆抗体及siRNA等多类物质的递送，或许能够为更多慢性疾病提供新的给药方法。

参考资料：

[1]Wei, Q., He, Z., Li, Z. et al. A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x

[2]Chen, S., Zhong, Y., Fan, W. et al. Enhanced tumour penetration and prolonged circulation in blood of polyzwitterion drug conjugates with cell-membrane affinity. Nat Biomed Eng 5, 1019 1037 (2021). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00701-4

[3]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1849271692410083436 wfr=spider for=pc