一种立异的NRF2纳米调理剂诱导肺癌铁灭亡并诱导免疫刺激的肿瘤微情况

零价铁纳米颗粒(Zvi)因其还原才能强、可应用性广等优点，被普遍利用于公开水或含多种无机、有机净化物的废水处置。ZVI-NP可以通过Fenton反馈和其他化学进程发生年夜量的活性氧(ROS)。虽然情况修复备受存眷，但对肿瘤细胞自身的抗肿瘤作用和微情况(TME)免疫调理的体表里研讨较少。曩昔，作者发现银包被的ZVI-NP(ZVI@Ag)可以通过加强癌细胞的溶酶体功效而迅速转化为铁离子。ZVI-NP在癌细胞的溶酶体中优先转化为铁离子，而在正常细胞中不转化为铁离子，这是由于它们在癌变状态下的细胞器内更酸性。铁离子的突然开释进一步诱导癌细胞内ROS激增，毁伤亚细胞器，招致铁灭亡。此外，具备生物相容性无机外壳的羧甲基纤维素包裹的ZVI-NP(ZVI@CMC)可诱导癌细胞脂质过氧化和引发铁灭亡。然而，ZVI-NP诱导的铁灭亡的潜在分子机制以及ZVI-NP对相关免疫细胞的影响仍不分明。

铁灭亡是近年来发现的一种新的细胞法式性灭亡。它的特色是在细胞灭亡进程中细胞内铁积聚和脂质过氧化。铁灭亡细胞的形状特征是线粒体小，膜破碎，嵴消逝，这与坏死、凋亡和自噬有显明的区别。越来越多的证据标明，引发铁灭亡作为一种无效的抗癌疗法在根除恶性方面具备微小的后劲。例如，同意的抗癌药物索拉非尼通过阻断谷胱甘肽(GSH)的合成而被确定为铁灭亡诱导剂。然而，索拉非尼能够会惹起重大的临床，包含危及性命的血汗管变乱。是以，在进步平安性的同时，通过诱导铁灭亡来开辟抗癌战略长短常紧张的。

癌症免疫疗法通过加强患者本身的免疫体系来肃清癌细胞，在过来的十年里彻底改动了癌症医治的格式。然而，免疫疗法只对一小部门癌症患者有本质性的益处。近年来，已有几种NPs被报道可诱导微情况的调理，如二氧化锰NPs或磁性NPs对巨噬细胞的重编程，颗粒酶B NPs匆匆进抗细胞毒T细胞的功效，抗体靶向NPs加强部位的细胞毒T细胞召募等。此外，作为“吃我”旌旗灯号的前吞噬细胞钙网织卵白的表白可以通过锰基纳米颗粒在癌细胞上被缩小。然而，生物相容性和规模化临盆仍旧是抗癌纳米药物开辟的次要挑战。是以，ZVI-NP能无效地将年夜量的铁保送到癌细胞，能够是一种很有出路的诱导铁灭亡的战略。此外，ZVI-NP若何调理免疫应对也值得进一步探讨。

ZVI-NPs的双重协同抗癌作用模子

图片起源：doi: 10.7150/thno.57803

总之，本研讨确定了ZVI-NP对非恶性细胞的双重抗癌作用机制。第一种机制是通过激活AMPK/mTOR旌旗灯号通路，加强β/β-TrCP依赖的NRF2的降解，从而选择性地触发肺癌细胞中的铁灭亡。第二种机制是通过激活抗肿瘤免疫反馈。它既波及巨噬细胞极化向抗M1表型的调理，又波及加强CD8+淋巴细胞的杀伤活性以及下降Treg细胞的比例。通过对分子机制的相识，作者提出NRF2或相关卵白能够作为肺癌或NRF2成瘾癌症患者的，并能够受害于ZVI-NP医治。此外，ZVI@CMC具备生物相容性涂层和可批量临盆的特色，能够在新的先进癌症医治方面发扬后劲。这些成果为开辟协同作用于癌细胞和微情况的新型抗癌精细纳米药物提供了一个新的视角。（ 100yiyao.com）

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