J. Med. Chem：研讨倒退对立耐药菌感化新战略

耐药细菌感化已成为威逼人类安康的环球性危机。WHO宣布的6种急需研发新药的耐药菌ESKEPA 病原体（粪肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，肠杆菌属，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）中，有四种是革兰氏阴性细菌，它们能惹起致命的沾染性疾病。多粘菌素是一种来自芽孢杆菌的环状脂肽，临床上被称为抵制耐药的革兰氏阴性感化的“末了一道防地”，然而，多粘菌素的肾毒性反作用限定了其临床利用，倒退新型高效低毒的抗革兰氏阴性菌药物仍火烧眉毛。

中科院上海药物研讨所黄蔚课题组和蓝乐夫课题组单干，在J. Med. Chem.上颁发了题为“Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher the Structure–Activity Relationship and Improve the Antibacterial Activity”的文章，针对多粘菌素在2-Thr和10-Thr构效关系尚不明白的成绩，通过全合成与半合成的办法，提醒了这两个位点的构效关系，同时进一步为开辟多粘菌素提供了新思绪与新战略。

研讨团队采取了两种固相全合成和一种选择性液相半合成的办法，别离针对多粘菌素2-Thr 或 10-Thr 进行修饰，合成获得了一系列多粘菌素衍生物。在抗耐药菌活性测试成果中，全合成改革系列衍生物标明，用带有疏水性侧链的氨基酸代替2- / 10-Thr可以坚持较好的抗铜绿假单胞菌的活性；而半合成改革系列衍生物标明，2- / 10-Thr上的氨基乙酰基酯化具备优异的抗菌活性，此中化合物76对分歧菌株的活性高了2-8倍，且对HK-2细胞的毒性也较低（图1）。这些数据为进一步倒退基于多粘菌素改革的新型研发奠基了根底。(100yiyao.com）