来源：上海药学院，2021-12-04 18:09

肾小管上皮细胞主要由线粒体脂肪酸氧化供能，易受缺氧、缺血等病理条件影响。目前发现，在多种因素引起的AKI中，肾小管线粒体的结构和功能发生了明显的病理变化。损伤后线粒体生物合成和线粒体自噬流动是肾小管损伤修复的关键环节。然而，学术界对线粒体自噬的调控模式和缺血再灌注引起的稳态失衡缺乏认识，极大地限制了肾小管损伤的修复策略和保护措施。最近，上海

肾小管上皮细胞主要由线粒体脂肪酸氧化供能，易受缺氧、缺血等病理条件影响。目前发现，在多种因素引起的AKI中，肾小管线粒体的结构和功能发生了明显的病理变化。损伤后线粒体生物合成和线粒体自噬流动是肾小管损伤修复的关键环节。然而，学术界对线粒体自噬的调控模式和缺血再灌注引起的稳态失衡缺乏认识，极大地限制了肾小管损伤的修复策略和保护措施。

近日，上海药物研究所李静雅课题组、谢岑课题组与复旦大学药学院沈晓妍研究团队合作，在《肾脏国际》杂志上在线发表了名为Amp激活激酶的脱磷作用通过线粒体功能障碍加重缺血/灌注诱导的急性肾脏投资的研究成果。

发现肾小管损伤应激可导致脂质代谢紊乱和神经酰胺合成途径过度激活。阐明肾小管细胞中的神经酰胺通过激活蛋白磷酸酶PP2A使AMPK去磷酸化，揭示AMPK失活是介导线粒体自噬损伤和肾小管的重要病理机制。在此基础上，团队提出靶向AMPK可改善缺血再灌注所致的肾小管损伤和细胞凋亡，为急性肾损伤的防治提供潜在的药物靶点和干预措施。

在这项研究中，研究人员发现，通过非靶向脂质组学和RNA-seq技术，缺血再灌注(I/R)后肾脏组织中积累的线粒体脂肪酸和神经酰胺发生氧化代谢。神经酰胺在肾脏积聚引起的PP2A过度激活使AMPK失活与线粒体稳态失衡和脂质代谢损伤显著相关。

为了证实I/R中AMPK引起AKI的关键机制，研究者构建了AMPK1/2管状条件敲除小鼠，发现管状中AMPK敲除显著加重I/R引起的线粒体自噬损伤，抑制线粒体生物合成，最终损伤线粒体脂肪酸氧化功能。

最后，研究人员研究了AMPK变构激活剂对I/R诱导的AKI的保护作用，发现C24可显著改善I/R后线粒体稳态失衡，改善线粒体质量控制，保护肾小管细胞凋亡，最终改善肾脏内能量代谢平衡。

综上所述，本研究阐明了AMPK去磷酸化是I/R诱导AKI的关键病理机制(图1)。靶向激活AMPK促进线粒体稳态可有效缓解I/R引起的肾小管损伤，为AKI的临床防治提供了新的策略和干预途径。(100yiyao.com)

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