来源：大连化学物理研究所2021-12-02 08:11

近日，中国科学院大连化学物理研究所分子模拟与设计研究组研究员李国辉团队与上海交通大学医学院精密医学研究所教授雷明、吴健团队在人类端粒DNA合成关键分子机制研究方面取得新进展。端粒是位于真核生物染色体末端的一种DNA-蛋白质复合体，在细胞分裂过程中用于保护染色体的完整性。端粒DNA会随着每次细胞分裂而逐渐缩短，一旦端粒D在染色体末端

近日，中国科学院大连化学物理研究所分子模拟与设计研究组研究员李国辉团队和上海交通大学医学院精密医学研究所教授雷明、吴健团队在人类DNA合成关键分子机制研究方面取得新进展。

是一种位于真核生物染色体末端的DNA-蛋白质复合体，用于保护细胞分裂过程中染色体的完整性。端粒DNA会随着每次细胞分裂而逐渐缩短。一旦染色体末端的端粒DNA被完全消化，染色体就会发生降解或融合，细胞会立即启动凋亡机制。因此，端粒被认为与细胞衰老密切相关，是人类抗衰老研究的重点。

在细胞分裂过程中，端粒酶会同时被激活合成端粒DNA，以补偿这一过程中端粒的丢失。人端粒酶是一种具有逆转录酶活性的多亚单位核糖核蛋白复合体，其功能丧失与许多人类端粒综合征有关，如先天性角化不良(DC)和霍亚拉拉赫雷达松综合征(HHS)。在传统逆转录酶合成DNA的过程中，引物DNA和RNA模板必须保持至少6个碱基对，才能开始DNA合成活性。然而，人类端粒酶只需要三个碱基对就能维持其端粒DNA合成活性。

为了阐明上述重要过程的分子机制，雷明和吴健团队利用单粒子冷冻电镜分析了人端粒酶全酶、端粒DNA引物和RNA模板杂交双螺旋的复杂结构。结合这些结构信息和李国辉团队的理论研究，发现人类端粒酶催化亚单位中的关键氨基酸Leu980在控制DNA-RNA杂交双螺旋配对的长度调控中起着关键作用。Leu980就像一个拉链头，使底物DNA-RNA杂合双螺旋相对分离，只保持三个碱基对的杂合状态。理论上，Leu980突变为Gly可以使DNA-RNA杂交双螺旋形成更加紧密的6碱基配对构象。随后的生化实验证实，Leu980Gly的突变会严重影响人端粒酶持续稳定的DNA合成能力。同时，动态结构信息的理论分析表明，人端粒酶杂合双螺旋底物两端指结构域的反向协同构象相互作用是端粒酶功能的重要结构特征。这一成果为进一步研究人端粒酶重复合成端粒DNA提供了新思路。

相关研究成果发表在《细胞研究》 (Cell Research)上，题目为人类端粒酶合成端粒的拉链头机制。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的资助；d计划。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与研究所)参与了这项工作。(100yiyao.com)

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