三阴性乳腺癌(TNBC)，定义为缺乏雌激素受体(er)和孕激素受体(PR)以及缺乏人表皮生长因子受体2 (HER2)的过表达或扩增，占所有乳腺癌的12%-17%。与其他亚型相比，TNBC通常更具侵袭性，早期远处复发率更高，预后较差。PARP抑制剂和PD-L1抗体目前分别被批准用于brca突变和PD-L1阳性TNBC治疗。然而，TNBC的靶向治疗仍处于早期发展阶段，化疗仍是标准的治疗方法。因此，迫切需要确定可能在TNBC有效靶向的新分子靶点。

细菌IAP重复内含物6 (BIRC 6)，也称为Apollon或BRUCE，是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的巨大成员，相对分子量为530，000，研究很少。BIRC6在N端和C端分别有一个单一的杆状病毒IAP重复(BIR)结构域和一个独特的泛素结合(UBC)酶结构域。由于UBC结构域，BIRC6充当嵌合E2/E3泛素连接酶，促进促凋亡蛋白SMAC、caspase- 9、HtrA2和的蛋白酶体降解。需要进一步的研究来确定哪些蛋白质是BIRC6的主要下游调节蛋白质。

大量证据表明，BIRC6在多种癌症类型中均有高表达，包括新生儿急性髓系癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、食管鳞状细胞癌和结直肠癌。其中，BIRC6表达增加与临床预后不良显著相关。然而，在TNBC过程中，BIRC6的表达模式和生物学功能仍不清楚。更重要的是，癌症中BIRC6过表达的机制仍不清楚。

目前还没有针对BIRC6的临床抑制剂。小干扰核糖核酸的使用在下调细胞中特定基因的表达方面显示出巨大的潜力。然而，未修饰sirna的广泛应用受到严重限制，因为它们在充满核酸酶的血清中快速降解，细胞很难进入靶组织。到目前为止，已经开发了各种类型的药物，例如脂质体、聚合物颗粒、碳纳米管和金属纳米颗粒，以有效地递送siRNA。在这些制剂中，脂质纳米粒是最先进的给药系统，可以实现siRNA疗法的临床转化。因此，作者假设lnp辅助递送BIRC6- sirna可以抑制BIRC6在TNBC细胞中的表达，但在TNBC细胞中不能。

PCLNs能在体内外有效地将BIRC6-siRNA导入TNBC细胞。

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在这项研究中，作者旨在研究BIRC6过度表达的机制，并评估其在TNBC的治疗潜力。作者发现表皮生长因子受体(EGFR)信号是驱动BIRC6高表达的主要上游调节因子。与EGFR一致，BIRC6在TNBC细胞和组织中高度表达，BIRC6的过度表达与患者的存活率低有关。机械方面，EGF-JNK信号通路通过阻断泛素化和E3泛素连接酶herd1介导的蛋白酶体降解来上调BIRC6的表达。通过拮抗作用

SMAC介导进一步促进TNBC细胞的存活和发生。

在治疗方面，开发了聚乙二醇阳离子脂质纳米粒(pCLNs)来有效递送BIRC6- sirna以沉默BIRC6在TNBC的表达，从而抑制TNBC病的发生。有趣的是，在体外和体内，与EGFR相比，BIRC6的消耗可以更有效地抑制TNBC细胞的生长。这些发现揭示了在TNBC靶向由egf-jnk-hecd1信号通路触发的BIRC6过表达的重要性。（

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