腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一种以腹主动脉局部进行性扩张为特征的高危血管疾病，临床上常缺乏早期症状，一旦破裂可引发灾难性内出血，严重威胁患者生命。尽管目前腔内修复术和开放手术等治疗方式不断进步，但AAA在早期识别、分子分型和靶向药物干预方面仍存在明显不足，相关发病机制也尚未完全阐明。

丙酮酸脱氢酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）是细胞能量代谢调控中的关键分子，主要通过磷酸化并抑制丙酮酸脱氢酶复合体活性，阻断丙酮酸进入三羧酸循环，从而推动细胞代谢由线粒体氧化代谢向糖酵解偏移。

既往研究表明，PDK4异常表达与心力衰竭、动脉粥样硬化等多种心血管疾病密切相关，但其在腹主动脉瘤中的具体作用及分子机制仍不清楚。

2026年4月11日，南方医科大学南方医院刘秀/郑少忆/彭勤宝与中山大学周家国团队合作在Nature Communications（IF=15.7）发表题为PDK4 drives abdominal aortic aneurysm by promoting smooth muscle cell metabolic reprogramming and NLRP3-mediated pyroptosis的研究成果。

该研究聚焦腹主动脉瘤发生发展过程中的代谢异常与炎症损伤机制，首次系统揭示了关键代谢调控分子PDK4在血管平滑肌细胞中的致病作用，并提出靶向PDK4/NLRP3轴可能成为AAA防治的新策略。

研究团队首先对公开单细胞转录组数据及人、小鼠AAA组织进行系统分析，发现 PDK4 在AAA组织中显著上调，且在血管平滑肌细胞中表达最为突出。进一步分析显示，PDK4在成纤维样血管平滑肌细胞亚群中尤为富集，提示其可能参与血管壁重塑和病理表型转化。与此同时，临床AAA组织中也观察到PDK4升高，进一步支持其与平滑肌细胞病理重塑密切相关。

在功能研究中，团队构建了血管平滑肌细胞特异性Pdk4敲除小鼠和平滑肌细胞特异性Pdk4过表达模型。结果表明，敲除Pdk4可显著降低AAA发生率和死亡率，减轻主动脉最大直径扩张及弹力纤维降解；相反，在平滑肌细胞中过表达Pdk4则显著加重AAA病变，提高死亡率和动脉瘤发生率。这些结果表明，PDK4是推动AAA进展的重要致病因子。

进一步机制研究发现，PDK4通过抑制丙酮酸脱氢酶复合体活性，推动血管平滑肌细胞代谢由线粒体氧化磷酸化向糖酵解偏移，导致乳酸积累、线粒体膜电位下降及呼吸功能受损。同时，PDK4促进平滑肌细胞由收缩表型向病理表型转化，表现为ACTA2、CNN1、SM22α等收缩标志物下调，而KLF4、KLF5等相关分子上升，提示其不仅参与能量代谢异常，也驱动血管平滑肌细胞功能重塑。

研究进一步揭示了 PDK4—线粒体ROS—TXNIP/NLRP3—细胞焦亡的关键通路。PDK4介导的线粒体功能障碍可引起ROS积累，促进TXNIP与TRX解离并增强其与NLRP3的相互作用，进而激活NLRP3炎症小体，诱导Caspase-1活化、GSDMD切割及IL-1β、IL-18释放，最终触发血管平滑肌细胞焦亡并加速AAA进展。单细胞分析同样显示，成纤维样血管平滑肌细胞亚群具有更高的焦亡通路活性。

在转化应用层面，研究团队评估了靶向PDK4及其下游NLRP3炎症小体的干预潜力。结果发现，PDK抑制剂二氯乙酸能显著抑制AAA小鼠模型进展，降低死亡率、AAA发生率和主动脉最大直径，并减轻弹力纤维破坏；同时，NLRP3特异性抑制剂MCC950 也可明显逆转PDK4过表达所加重的AAA病变，降低炎症及细胞焦亡相关蛋白水平。这些结果表明，靶向PDK4及其下游NLRP3炎症小体具有明确的潜在治疗价值。

本研究证实，PDK4在腹主动脉瘤中显著升高，通过驱动血管平滑肌细胞代谢重编程、线粒体损伤及NLRP3介导的细胞焦亡，促进腹主动脉瘤发生发展，并提示靶向PDK4/NLRP3轴具有潜在治疗价值。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71610-w