代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），通常也称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是代谢综合征的肝脏表现，包含一系列始于肝脏内甘油三酯（TGs）积累的肝脏疾病谱。据估计，其在成人中的患病率约为30%，在肥胖个体中则高达约70%。大约10–25%的MASLD会进展为伴有肝脏炎症甚至纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。

MASLD给医疗系统带来了沉重负担，有效的治疗方法通常应同时针对肝脏脂肪变性的发生以及驱动其向MASH进展的机制。然而，目前针对MASLD及其进展的治疗（如Resmetirom[4]和司美格鲁肽）效果有限，这在很大程度上是由于相关机制在不同人群中的复杂性或异质性所致。

线粒体是清除多余葡萄糖和脂质的主要细胞器。促进MASLD发展的重要机制之一是线粒体损伤，包括线粒体功能障碍或受损线粒体的积累。当线粒体受损时，其会成为产生毒性中间产物（包括活性氧（ROS）、ATP和线粒体DNA（mtDNA））的主要来源，从而激活氧化应激、细胞死亡、免疫应答和纤维生成，这些过程与肝细胞损伤、炎症、免疫应答和纤维化相关。

这使得受损线粒体成为驱动MASLD向MASH进展的核心因素。线粒体自噬是对受损线粒体的选择性自噬降解过程，最早在去极化肝细胞中被观察到，是一种保护肝脏免受代谢损伤的机制。

当线粒体去极化时，“吃我”信号分子NIPSNAP1/2在线粒体中积累并募集线粒体自噬相关蛋白，包括PTEN诱导激酶1（PINK1）、BCL2相互作用蛋白3（BNIP3），这些蛋白随后与自噬蛋白（如parkin、p62、泛素（Ub）和LC3）相互作用，形成线粒体自噬体。

线粒体自噬体继发与溶酶体融合形成线粒体溶酶体，最终将受损线粒体降解为小的线粒体片段以供线粒体生物合成。线粒体自噬的缺陷或功能障碍可导致功能失调或受损线粒体的积累，阻碍能量稳态，从而驱动代谢性疾病的发生。

模式机理图（图片源自Hepatology）

近期研究表明，PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬的主要特征是其清除受损线粒体的能力。PINK1作为线粒体损伤的传感器；它发生核转位和自磷酸化，并积累在受损线粒体的外膜上，以募集Parkin并启动线粒体自噬。研究表明，肝脏中PINK1的突变或缺失会诱导线粒体自噬功能障碍并加剧小鼠的MASLD/MASH。

此外，抑制PINK1/parkin通路介导的线粒体自噬功能障碍与人类MASLD相关。然而，通过激活PINK1恢复线粒体自噬能够维持肝脏健康并延缓MASH的进展。此外，PINK1可抑制NLRP3激活，从而刺激免疫应答并阻断肝脏炎症和纤维化。这些发现提示PINK1是对抗MASLD的一个交叉靶点。

热休克蛋白72（HSP72）是一种诱导型蛋白，参与细胞应激保护和新生蛋白质的折叠。研究揭示了HSP72在调节线粒体适应性氧化中的独特代谢作用，对肥胖、糖尿病、MASLD、及肝纤维化等代谢疾病具有广泛的治疗效应。Drew等人的一项有趣研究表明，HSP72通过调节parkin活性参与线粒体自噬。

敲除HSP72会损害parkin活性并抑制线粒体自噬，导致肌肉胰岛素抵抗，这揭示了HSP72在调控线粒体自噬中的潜在作用。然而，HSP72在调控PINK1依赖性线粒体自噬中的作用及其机制尚需进一步探索。

本研究探讨了MASLD小鼠和患者肝脏中线粒体自噬与HSP72之间的相关性。通过对HSP72进行基因操作的小鼠模型，作者明确了HSP72在调控线粒体自噬和改善MASLD中的作用。通过免疫共沉淀/蛋白质组学联合分析，作者鉴定出过氧化物氧化还原酶6（PRDX6）为与HSP72相互作用且与线粒体自噬相关的蛋白质，并阐明了HSP72/PRDX6轴在线粒体自噬中的作用。

最后，作者揭示了PRDX6调控线粒体自噬以改善MASLD的关键机制。该结果表明，HSP72与PRDX6相互作用并促进其线粒体转位，进而促进PINK1在K318位点的去泛素化，从而启动线粒体自噬并逆转小鼠的MASLD。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001763