外围动脉疾病（PAD）源于肢动脉病理性狭窄，导致远端组织的血流受损。临床表现范围从间歇性跛行到严重肢体缺血，后者具有较高截肢风险。影响患者结局的关键因素之一是侧支血管生长能力，这可以减轻缺血并减少组织损失。增强这一自然过程——动脉生成——是一个有前景的治疗目标。

动脉生成涉及将原有小动脉重塑为更大的动脉。与血管新生不同，该过程由物理信号与炎症信号共同启动。动脉阻塞后，血流重新导向会显著增加侧支血管内皮的流体剪切应力。这一机械刺激是关键触发，使内皮采用促炎且具有粘附性的表型，这对于招募单核细胞到血管壁至关重要。

这一招募过程由特定分子调控因子的复杂相互作用共同协调。一条关键通路涉及内皮细胞对趋化因子（C−C基序）配体2（CCL2）的上调，CCL2作为强效的化学诱导剂，作用于表达其受体CCR2的循环单核细胞。

各种粘附相关分子的表达也被提高，以促进这些白细胞的捕获和牢固结合。在此背景下的关键参与者包括分泌磷蛋白1（SPP1），这是一种细胞因子，能结合整合素亚基β3（ITGB3），促进单核细胞和内皮细胞间的粘附。单核细胞的成功招募和血管周围积累是启动血管结构重塑的关键步骤。

然而，尽管在小鼠后肢缺血（HLI）模型中已鉴定出多种剪切应力调控蛋白，但负责PAD侧支血管生长的特定内皮机械传感器仍然存在，该传感器将物理剪切应力信号转换为信号传导路径中的第一个事件，如离子通量或电流定义不清。

全身给予GPR68激动剂可在体内加快血流灌注恢复并减轻组织损伤（摘自Advanced Science）

G蛋白偶联受体68（GPR68）已被鉴定为能够感知多重刺激的受体。研究已证明，GPR68可被剪切应力、膜拉伸和基底刚度激活，通常需要允许的pH范围才能发挥作用。虽然GPR68在脑缺血中被很好地描述为质子传感器，而组织酸中毒是停滞梗死的典型特征，但它在外周血管中的作用似乎由机械线索驱动。在后肢，血液通过侧支回路的转移使内皮承受显著增加的流体剪切应力，表明GPR68可能在血管重塑过程中作为机动传感器起到情境依赖的作用。

以往的研究表明，Gpr68的遗传性缺失会损害小鼠肠系膜动脉的急性血流介导扩张和慢性血流诱导的外向重塑，从而促成适应性血管反应。这一功能与其在肠系膜小直径抵抗动脉内皮细胞中的高表达一致。尽管有这些关键发现，其在PAD闭塞后侧支动脉生长中的具体功能尚未被研究。在这里，研究检验内皮GPR68是推动PAD小鼠动脉生成的重要传感器的假说。