肾细胞癌（RCC）是男性第六大常见癌症、女性第九大常见癌症，也是泌尿系统第三大常见癌症，其发病率和死亡率均较高。在RCC早期阶段，部分或根治性肾切除术是治疗的金标准。对于晚期RCC患者，放疗和化学治疗往往效果不佳。

目前，以舒尼替尼为代表的靶向治疗是晚期RCC的标准治疗方法。已有研究报道，癌症相关成纤维细胞（CAF）是RCC肿瘤微环境（TME）中的重要组成部分。然而，CAF在RCC进展中的具体作用尚未完全阐明。

CAF在肿瘤发生、转移及耐药性中发挥着关键作用。尽管已有一些靶向CAF的药物进入临床前研究阶段，但体内模型的结果常与体外实验相矛盾，这可能与CAF的异质性有关。在活化状态下，成纤维细胞膜或胞质中常高表达某些通用标志物，如α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）、波形蛋白、成纤维细胞活化蛋白、血小板衍生生长因子受体-α/β以及分泌型磷蛋白1等。

随着对CAF研究的深入，成纤维细胞不再被视为单一群体，而是被分为多个亚群，包括肌成纤维细胞样CAF（myCAF或mCAF）、炎症/生长因子富集型CAF（iCAF）、抗原呈递型CAF（apCAF）、网状样CAF（rCAF）以及血管型CAF（vCAF）。

其中，myCAF以收缩功能为特征，并通过分泌细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白和纤连蛋白）重塑肿瘤间质。功能上，apCAF具有独特的抗原呈递能力，而rCAF则有助于初始T细胞的归巢。

顾名思义，iCAF参与细胞因子产生以及与肿瘤细胞和免疫细胞的相互通讯等过程。此外，不同细胞因子对肿瘤可产生完全相反的作用。事实上，针对RCC肿瘤微环境中细胞因子的研究由来已久。

早在20世纪90年代，白细胞介素-2已在临床试验中用于治疗晚期RCC；而抑制血管内皮生长因子的药物也在21世纪初成功研发并应用于临床治疗。然而，iCAF如何在肿瘤微环境中与RCC细胞通讯以促进肿瘤进展，目前尚未明确。此外，尚未有靶向iCAF及其他CAF所分泌细胞因子的药物上市。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

近年来，越来越多的证据表明，iCAF在胰腺癌和膀胱癌的肿瘤进展中起着关键的促进作用。这些研究不仅揭示了iCAF对肿瘤进展的贡献，还强调了其在肿瘤组织中的表达水平与患者预后之间存在显著相关性。具体而言，iCAF通过增强肿瘤干性来提升肿瘤的恶性程度，从而增加侵袭转移的可能性以及治疗耐药性。

因此，针对肿瘤微环境中iCAF的潜在干预措施可能成为新的药物靶点。在本研究中，作者鉴定出一类新的CAF亚群，其特征是高表达载脂蛋白E（ApoE）——一种脂质代谢蛋白及iCAF的标志物。

作者发现，ApoEhighCAF与RCC患者的不良预后相关，并通过分泌神经调节蛋白1（NRG1）构建了一个营养富集的微环境以支持RCC生长。此外，作者在体内实验中证实，靶向NRG1联合舒尼替尼治疗可能是治疗晚期RCC的一种有前景的策略。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0959