糖尿病足溃疡（DFU）影响高达25%的糖尿病患者，是全球非创伤性下肢截肢的主要原因。国际糖尿病联盟估计，2024年全球有超过5.89亿成年人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将达到8.53亿。糖尿病足溃疡不仅损害生活质量，由于其慢性化和高复发率，也给医疗系统带来沉重负担。

尽管血糖控制和伤口管理取得了进展，但由于病理复杂的微环境，许多糖尿病足溃疡仍难以愈合。这种复杂的伤口微环境表现出阶段特异性的失调。早期糖尿病足溃疡以生物膜驱动的炎症为主，损害血管生成和成纤维细胞迁移；而晚期愈合则因M1型向M2型巨噬细胞转换失败而受阻，导致消退和重塑停滞。这种阶段特异性的失调破坏了有序的伤口愈合过程，构成了主要的治疗挑战。

糖尿病慢性伤口的标准临床管理包括血糖控制联合清创、常规伤口敷料更换以及抑制感染。然而，这些常规治疗常被证明不足，无法调控糖尿病足溃疡动态、多方面的病理过程。虽然生长因子、负压和氧疗等先进疗法在试验中显示出前景，但其临床转化常受成本、复杂性或在整个愈合过程中疗效有限所阻碍。

生物活性敷料因其优越的实用性和成本效益，其使用率显著增加。除了常规的被动保护，生物活性敷料可作为生物活性平台，递送治疗性物质以促进愈合。

值得注意的是，释放生物活性离子（例如银和锌）的敷料已在随机对照试验（RCT）中证明有效，能加速糖尿病足溃疡的闭合。在一项随机对照试验中，纳米银敷料SilvrSTAT Gel改善了糖尿病足溃疡的愈合，与对照组相比，在12周内实现了90%的溃疡完全闭合，证明了纳米银的治疗潜力。

类似地，掺入氧化锌纳米颗粒的海藻酸盐敷料由于锌的双重抗菌/抗炎特性，可加速伤口闭合并缩短愈合时间。然而，这些系统通常依赖于被动、单相的离子释放。它们未能考虑到伤口愈合每个阶段独特且变化的需求，导致疗效欠佳以及不受控的离子暴露可能带来的毒性。

GPP@ZnBG 水凝胶的制备与表征（图片源自Science Advances）

对于难治性糖尿病伤口，目前正在多中心随机对照试验（MRCT）中评估几种先进疗法，包括生长因子/细胞疗法、负压伤口治疗、氧疗和伤口敷料。其中，与其他治疗相比，伤口敷料展现出更优的成本效益和实际适用性，其使用量在过去十年中增长了10倍。敷料由天然或合成聚合物构成，可作为临时基质提供机械支撑，并作为控释活性化合物的递送平台，从而促进血管生成、胶原沉积和加速伤口修复。

水凝胶已成为慢性伤口响应性药物递送的一个有前景的平台。其多孔、水合的网络结构有利于氧气和营养物质交换，同时维持支持上皮再生的湿润环境。特别是，刺激响应性水凝胶可作为递送载体，响应特定的病理信号（如pH值、葡萄糖或活性氧（ROS））而释放治疗性物质，包括离子、药物或生物分子。这种可调控的释放能力使水凝胶成为动态匹配慢性糖尿病伤口复杂微环境的理想候选材料。

本研究开发了一种序贯离子释放水凝胶（GPP@ZnBG），可动态适应糖尿病伤口微环境。该水凝胶由苯硼酸修饰明胶（Gel-PBA）/聚乙烯醇（PVA）的交联网络构成，并掺杂了锌离子（Zn²⁺）和生物活性玻璃（BG）。当暴露于病理水平的葡萄糖/活性氧时，苯硼酸酯键断裂，触发水凝胶基质的响应性降解，从而启动早期的Zn²⁺释放和BG活化。

至关重要的是，BG溶解产生固有的碱性微环境，诱导部分Zn²⁺以Zn(OH)₂形式沉淀，以防止细胞毒性爆发，同时保留抗菌功能。随后水凝胶的降解逐渐酸化局部环境，触发从溶解的Zn(OH)₂和BG中持续共释放Zn²⁺、Ca²⁺和SiO₃²⁻。本研究在细胞、动物和临床层面探讨了该水凝胶的治疗效果，并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究了其潜在机制。这种序贯离子递送策略为慢性伤口治疗提供了一种可行的方法。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed4981