流感病毒每年都不消停，WHO数据显示，全球每年约有10亿例季节性流感病例，其中300万至500万例为重症，导致29万至65万人死亡。流感疫苗虽然每年更新，但保护效力并不稳定，有时只有40%到60%。原因之一是流感病毒变异太快，另一个更根本的问题在于：现在的疫苗大多是打在胳膊上，主要刺激血液中的免疫反应，而病毒真正入侵的第一站—鼻子—却常常处于“防务空虚”的状态。这就好比家门口没有保安，等贼进了客厅才拉响警报。理想情况下，如果能直接在鼻腔建立起一支“常驻部队”，病毒刚一落脚就被盯上，效果显然更好，这正是近年来鼻喷式流感疫苗研发的逻辑所在，但要设计出有效的鼻腔疫苗，首先得搞清楚：鼻子里面到底有没有能长期驻扎、快速反应的免疫兵力？

最近，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“Nasal CD4+ tissue-resident memory T cells provide cross-protective immunity to influenza”的研究报告中，来自瑞典哥德堡大学的研究人员通过研究发现，甲型流感病毒感染后，鼻腔组织中会留下一种叫做CD4组织驻留记忆T细胞的特种部队，这些细胞不像血液里的免疫细胞那样到处巡逻，而是长期定居在鼻黏膜中，一旦同型或异型流感病毒再次来袭，它们能迅速被激活，在病毒复制的第一时间就地反击。

甲型流感病毒特异性CD4组织驻留记忆T细胞在上呼吸道形成，并且依赖于同源抗原的存在

该研究的关键发现之一是，这些鼻腔CD4 TRM具有明显的异质性，单细胞RNA测序显示它们与肺部的同类细胞在转录水平上有显著差异。换句话说，鼻子里的驻留T细胞有自己的“脾气”，不能简单拿肺里的经验来套用。机制研究进一步揭示，CXCR6-CXCL16信号轴是维持这些细胞在鼻腔长期驻留的关键，如果没有这个信号通路，这些“哨兵”就没法在鼻黏膜安家。

更值得关注的是功能层面的证据；研究人员发现，鼻腔CD4 TRM中很大一部分属于Th17亚型，无论是小鼠还是人类的鼻黏膜中都存在较高频率的这类细胞。它们不仅帮助清除局部病毒，还能减少组织损伤。在异型攻毒实验中，预先拥有这些记忆细胞的小鼠表现出更低的病毒载量和更轻的鼻黏膜病理改变。也就是说，即使来的是疫苗没覆盖的流感病毒亚型，鼻腔里的这群老员工依然能发挥一定的保护作用。

这项研究首次系统阐明了鼻腔CD4 TRM在抗流感中的生理功能，而在此之前，学术界对上呼吸道这个“第一接触点”的免疫记忆了解甚少，过去的大多数研究集中在肺部或血液，但流感病毒其实首先在鼻咽部上皮细胞中复制，如果病毒在鼻腔就被控制住，不仅感染者症状更轻，传播给别人的概率也会大大降低；从公共卫生角度看，诱导鼻腔驻留免疫记忆，可能比单纯提高血清抗体滴度更有实际意义。

研究还发现，人类健康成年人的鼻黏膜中同样存在流感特异性的CD4记忆T细胞。这意味着很多人可能已经通过自然感染获得了这种鼻腔防御，只是强度因人而异，不一定能完全阻止发病。但这一发现为开发鼻腔疫苗提供了坚实的生物学基础：既然人体本来就有这套系统，那么通过疫苗来强化它，是完全可行的方向。

研究者表示，这项研究也存在其局限性，主要实验是在小鼠模型中完成的，虽然有人体鼻黏膜细胞的验证，但人类鼻腔免疫记忆的持久性、异型保护的实际幅度以及如何通过疫苗最佳地诱导这类细胞，都还需要进一步研究。此外，CD4 TRM并非万能，它们更多是“早期预警和压制”的角色，要彻底清除病毒仍需要其他免疫分支的配合。

对于普通大众来说，这项研究带来的最直接启示是：鼻子不只是病毒的入口，也可以是免疫的桥头堡。未来如果鼻腔疫苗成功上市，打一针喷两下的体验或许会变得更普遍，而在那之前，保持良好的鼻黏膜健康（比如避免过度干燥、减少刺激物吸入）至少不会帮倒忙。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nimitha R. Mathew,Romain Gailleton,Lydia Scharf, et al. Nasal CD4+ tissue-resident memory T cells provide cross-protective immunity to influenza, Journal of Experimental Medicine (2026). DOI:10.1084/jem.20251793