提到 “二次癌症”，很多人会觉得是小概率的不幸事件，但在全球青少年和年轻成人癌症发病率持续攀升的当下，这一问题早已成为年轻抗癌群体不可忽视的长期健康隐患。

近日，一篇发表在国际权威医学期刊Canadian Medical Association Journal（CMAJ）上题为 “Subsequent primary neoplasm risk among survivors of cancer in adolescence and young adulthood: a population-based study from Alberta, Canada” 的研究报告，用超 2 万人的长期随访数据给出了明确结论：对于 15~39 岁确诊癌症的青少年和年轻成年幸存者而言，二次原发癌症绝非偶然，而是需要长期正视的健康风险。

这项基于加拿大阿尔伯塔省青少年和年轻成人癌症幸存者研究的成果，是目前加拿大本土针对该群体规模最大、随访时间最长的人群队列研究。研究团队纳入了 1983 年至 2017 年间、15~39 岁首次确诊癌症的 24459 名受试者，依托北美地区金标准的省级癌症登记系统完成数据追踪，总随访时长达到 252030 人年，中位随访时间 7.4 年，最长随访跨度长达 30 年，最大程度避免了选择偏倚，研究结论具备极强的人群代表性。

按青春期和青年期初始癌症类型划分的、在5年生存期后发生的后续原发性肿瘤的特征分布

研究结果清晰地显示，这些年轻的癌症幸存者，后续发生全新原发癌症的风险，是同龄普通人群的 2.2 倍，绝对超额风险（AER）达到每 1 万人年 31.7 例；即便是度过了 5 年生存期、被临床认为达到 “临床治愈” 的幸存者，风险依然高达普通人群的 2.0 倍，每 1 万人年仍会多出 35.7 例新发癌症。在整个随访周期中，全队列共有 1442 人（约 5.9%）确诊了至少一种全新的原发癌症，其中 1129 例都发生在初次癌症确诊的 5 年之后 —— 需要特别说明的是，这些新发癌症并非原有癌症的复发或转移，而是在身体其他部位、完全不同类型的全新原发肿瘤，相当于抗癌的第二场战役。

这一数据背后，是全球范围内青少年和年轻成人癌症发病的严峻现状。过去数十年里，多个国家 15~39 岁人群的癌症发病率都呈现持续上升趋势，加拿大本土数据显示，1998 年至 2012 年间，该年龄段癌症发病率每年上涨 1.3%，2022 年全年新增确诊病例就达到 8739 例。值得庆幸的是，随着肿瘤诊疗技术的不断进步，这一群体的 5 年生存率已经攀升至 86%，越来越多的年轻人能打赢抗癌的第一场仗；但随之而来的，是癌症治疗带来的长期远期效应，其中最凶险、也最容易被忽视的，就是二次原发癌症的发生风险，它也是青少年和年轻成人癌症幸存者非复发相关死亡的最首要原因。

研究团队进一步拆解了二次癌症的发病特征，发现最常见的类型依次为乳腺癌、消化系统肿瘤、血液系统肿瘤和呼吸系统肿瘤，仅乳腺癌、结直肠癌、肺癌这三种，就占到了全部后续新发癌症的 43.4%。更值得警惕的是，这些二次癌症的确诊年龄，远比普通人群的发病年龄大幅提前：加拿大普通人群乳腺癌的中位确诊年龄为 62 岁，结直肠癌为 70 岁，肺癌为 72 岁，而在这些年轻癌症幸存者中，后续发生这三类癌症的中位年龄仅为 48.1 岁、50.2 岁和 58.4 岁，发病时间提前了十余年甚至二十年。

在长达 30 年的随访中，研究团队绘制出了清晰的风险累积曲线：对于初次抗癌成功后存活超过 5 年的幸存者，30 年内发生二次原发癌症的累积发生率高达 17.7%，简单来说，就是每 6 名年轻癌症幸存者中，就有 1 人会在 30 年内确诊全新的第二种癌症，这一数值远高于同龄普通人群 11.2% 的预期发病水平。而且这种风险差距会随着时间推移持续拉大，以乳腺癌幸存者为例，确诊 10 年时，其二次癌症累积发生率仅比普通人群高出 2.9%，但到确诊 30 年时，这一差距已经扩大到 12.7%，意味着抗癌结束的时间越久，越不能放松对二次癌症的警惕。

研究同时明确了二次癌症的高危人群，不同初始癌种的幸存者，后续发病风险天差地别。其中风险最高的是口腔、唇和咽部癌症幸存者，30 年二次癌症累积发生率达到 28.9%；紧随其后的是乳腺癌幸存者（27.3%）、结肠癌幸存者（23.5%）和霍奇金淋巴瘤幸存者（22.7%）。霍奇金淋巴瘤和乳腺癌的幸存者更是 “高危中的高危”，5 年生存期后发生的二次癌症中，有近三分之一都来自这两个群体。从相对风险来看，急性淋巴细胞白血病幸存者的二次癌症发病风险达到普通人群的 4.5 倍，是所有癌种中相对风险最高的；从绝对发病负担来看，乳腺癌幸存者的绝对超额风险最高，达到每 1 万人年 85.8 例，口腔癌幸存者也达到了每 1 万人年 74.7 例。

除此之外，研究还发现了多个影响二次癌症风险的关键因素。在性别差异上，男性幸存者的标准化发病比（SIR）显著高于女性，但二者的绝对超额风险相近，这是因为男性普通人群的基线癌症发病率本身低于女性；在年龄上，初次确诊癌症时的年龄越大，后续发病的相对风险越低，但绝对发病负担越高，同时随着幸存者达到的年龄增长，二次癌症的风险也会持续上升；在治疗方式上，包含放疗的治疗方案，普遍会带来更高的二次癌症超额风险，尤其是胸部放疗的幸存者，后续发生乳腺癌、肺癌的风险会显著升高，这也印证了放化疗的远期致癌效应，是二次癌症发生的核心诱因之一。在社会经济因素上，整体队列中，所在社区收入水平越低的幸存者，二次癌症的发病风险越高，不过这一趋势在 5 年生存期的幸存者中不再显著。

当然，这项研究的目的绝非让年轻癌症幸存者陷入恐慌，而是为临床和个人提供了清晰的 “风险地图”，让二次癌症的防控有了明确的方向。研究团队指出，除了治疗相关的远期效应，遗传因素在二次癌症的发生中也起到了重要作用，有 1%~37% 的二次原发癌症可归因于遗传易感因素，部分幸存者本身携带的癌症易感基因，可能是先后两次癌症的共同 “元凶”。因此，对年轻癌症幸存者开展遗传咨询、完善基因层面的风险评估，是防控二次癌症的重要环节；同时，吸烟、饮酒、肥胖等可干预的生活方式风险因素，同样会推动二次癌症的发生，通过健康生活方式的管理，能有效降低相关发病风险。

更关键的临床意义在于，这项研究为年轻癌症幸存者的早筛策略提供了扎实的数据支撑。目前加拿大乃至全球，都尚未出台覆盖全年龄段青少年和年轻成人癌症幸存者的、基于风险的生存随访指南，而这项研究证实，对高风险幸存者开展更早、更有针对性的癌症筛查，是完全有必要的。比如国际上已有多部生存指南，推荐接受过胸部放疗的年轻女性幸存者，更早启动乳腺癌筛查；针对结直肠癌、肺癌的高风险幸存者，也可通过调整筛查起始年龄、增加筛查频次，实现二次癌症的早发现、早治疗，大幅改善生存结局。同时，提升基层初级保健医生对年轻癌症幸存者远期风险的认知，为每位幸存者制定个体化、循证的生存照护计划，也是降低二次癌症危害的核心举措。

这项研究也存在一定的局限性，比如治疗暴露剂量、遗传背景、种族和生活方式的相关数据不够完整，无法进一步拆解这些因素对二次癌症风险的具体影响；部分罕见癌种的样本量有限，也无法完成更精细的风险分析。但不可否认的是，它用大样本、长周期的人群数据，彻底打破了 “抗癌成功就等于一劳永逸” 的认知误区。

对于曾在青少年和年轻成年期与癌症搏斗过的幸存者而言，不必为 6% 的整体发生率、17.7% 的 30 年累积风险过度焦虑，因为风险不等于必然发生；但也绝不能掉以轻心，主动和主治医生沟通，明确自身的风险分层，制定匹配的随访和筛查计划，坚持健康的生活方式，这些看似常规的举措，恰恰是抵御二次癌症最有效的武器。医学的进步已经让第一次癌症不再等于绝症，而面对第二次可能到来的挑战，我们也完全有机会凭借早干预、早筛查，再次赢得胜利。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Arafat Ul Alam,Devan Tchir,Sarah McKillop, et al. Subsequent primary neoplasm risk among survivors of cancer in adolescence and young adulthood: a population-based study from Alberta, Canada. Canadian Medical Association Journal. DOI：10.1503/cmaj.251381.