我们大脑中血管内壁的细胞具有高度选择性。这些细胞形成的屏障决定哪些分子可以进出我们最重要的器官，对维持生命至关重要。但大脑如何选择哪些物质能通过这一屏障，一直难以破解。

现在，由Janelia研究园区组长Jiefu Li领导的一个团队开发了一种新方法，用于检查血管内壁表面的蛋白质。该技术使他们发现了两种在血脑屏障开闭中起作用的蛋白质和相关通路，这是开始理解这一重要界面如何工作的第一步。该研究发表在《Science》期刊上。

揭示血脑屏障的功能机制，可以帮助科学家弄清当它出现问题时会发生什么——这些问题可能导致多发性硬化症、脑炎和痴呆等疾病。它还可以帮助研究人员开发更好的方法，来递送治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的药物——这些药物通常被阻止进入大脑。

“理解血脑屏障如何工作，特别是找出可以用于调控屏障开闭的分子靶点，将为药物递送提供新的可能性，”Li说。

探测血管内部的蛋白质

血脑屏障是血管系统的一个特化部分。血管系统是一个血管网络，负责将氧气、二氧化碳、营养物质、废物、激素、细胞因子和免疫细胞输送到全身各个器官。这些血管的内腔表面形成了循环血液与组织之间的界面——就像管道的内壁。内腔表面的蛋白质选择性地将营养物质和免疫细胞等结构从血管运送到不同的组织。

“所以基本上，循环血液中的一切，如果它们想要与器官进行交换，就需要通过这个界面，”Li说。

为了理解这个界面如何工作，Li和他的团队开发了一种新的、易于使用的方法，来标记和检查血管系统内腔表面的所有蛋白质。由于内腔表面蛋白质在催化过程中起着关键作用，弄清楚哪些蛋白质存在以及它们如何随时间变化，可以帮助科学家更好地理解界面如何工作。

“这将使我们能够说明：我们知道血管系统在不同器官中做不同的事情，并且依赖于这个内腔表面，但这是如何发生的？其中的分子参与者是什么？”Li说。

检查血脑屏障

与Broad研究所的蛋白质组学平台合作，该团队使用他们的新方法检查了构成脑血管内腔表面（血脑屏障的一部分）的所有蛋白质，涵盖了发育期、成年期和衰老期。

他们发现，随着大脑从发育期成熟到成年期，参与新血管生成和分子运输的蛋白质减少。随着大脑衰老，团队观察到引起血管变得僵硬和适应性下降的蛋白质变化。

然后，团队利用HHMI研究员Viviana Gradinaru开发的病毒工具，在实验室模型中测试了这些变化如何影响脑血管系统的功能。

通过合作，研究人员识别出两种控制血脑屏障完整性的蛋白质（SLC7A1和HYAL2），当它们缺失时，会导致屏障破坏并变得渗漏。他们将这两种蛋白质——一种存在于发育期，一种存在于生物体整个生命周期，与血脑屏障完整性所必需的两个不同的细胞过程联系起来。

“我们现在知道的是，我们有了两个新的通路，有可能用于打开血脑屏障，并为一些治疗方法的开发提供信息，”Li说。

该研究还提供了一个从发育到衰老的脑血管系统中所有蛋白质的综合数据集，并详细介绍了一种研究整个血管系统内腔表面的新方法，这些资源可供该领域的其他科学家使用。

“这个方法解决了一个重要的需求，而且它非常易于使用，所以每个人都可以用它，”Li说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zijian Zhu et al, Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea2100.