JCI：耐药后怎么办？复旦大学卞晓洁等发现新型双特异性ADC药物成转移性前列腺癌治疗“新利器”

2026-04-13 17:27
来源：医药资讯网
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转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)在有限的治疗选择下仍然是致命的。抗体-药物偶联物(ADC)已成为多种实体肿瘤的一种转化类型，但其在前列腺癌中的临床应用有限。Izalontamab brengitecan(Iza-bren；BBL-B01D1)是一种靶向EGFR和HER3的双特异性ADC，已在其他恶性肿瘤中表现出活性。

2026年4月7日，复旦大学卞晓洁、卫功宏、叶定伟、朱耀共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为EGFR- and HER3-targeted bispecific antibody-drug conjugate demonstrates anti-tumor activity in metastatic castration-resistant prostate cancer的研究论文。该研究表明靶向EGFR和HER3的双特异性抗体-药物偶联物在转移性去势抵抗性前列腺癌中显示抗肿瘤活性。

前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。虽然雄激素剥夺疗法(ADT)对大多数晚期前列腺癌患者有效，但几乎所有患者最终都会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在对新一代雄激素受体(AR)信号抑制剂和化疗产生耐药性后，这些患者的治疗选择仍然有限，中位总生存期为14-15个月。

先前的研究强调了EGF信号通路在前列腺癌进展中的关键作用。EGFR表达的增加促进前列腺癌的转移，而HER2/HER3下游信号的激活维持AR蛋白的稳定性，并有助于对AR抑制剂产生耐药性。然而，EGF途径靶向治疗的临床试验已经显示出在晚期前列腺癌患者中有限的抗肿瘤效果，导致停止将EGF途径靶向作为前列腺癌的治疗策略。

CRPC亚型中EGFR和HER3的不同表达模式及其与AR信号传导的关系（图源自Journal of Clinical Investigation）

在这里，研究人员评估了它在前列腺癌中的治疗潜力。多组学分析显示EGFR和HER3在CRPC腺癌中频繁表达，但在神经内分泌亚型中不表达。BL-B01D1在前列腺癌细胞系、异种移植物和患者来源的类器官(PDO)中表现出有效的靶依赖性细胞毒性。该研究强调了一个具有代表性的高EGFR/HER3表达的mCRPC患者，对BL-B01D1实现了快速持久的临床和放射学反应，与匹配的PDO敏感性一致。

机制研究确定ABCG2上调是获得性耐药的驱动因素，遗传或药理抑制恢复BL-B01D1敏感性。重要的是，在BL-B01D1治疗后获得的肿瘤组织证实了ABCG2上调，验证了临床相关的耐药机制。这些发现支持BLB01D1作为mCRPC的一种有前途的治疗策略，并提名ABCG2作为克服耐药性的合理靶点。

参考消息：https://www.jci.org/articles/view/201090