STRs是一类重要的基因变异类型，它们可能导致多种神经退行性疾病和神经肌肉疾病，包括亨廷顿病（HD）、运动神经元病（MND）、脊髓小脑共济失调（SCAs）、肌张力障碍1 和 2（DM1 和 DM2）以及脊髓和延髓肌萎缩症（SBMA）。在代际传递或体细胞传递过程中出现的扩增长度增加，以及重复序列组成的变化，已被证明会影响疾病风险和表型表现、严重程度、进展速度和发病年龄。

自 1991 年首次发现 FMR1 中致病性重复与脆性 X 综合征之间的关联以来，已有超过 70 种神经系统疾病与重复扩增相关联。与重复相关的疾病可以通过多种机制表现出来，包括通过 RNA 积累（DM1）引起的毒性、错误折叠的蛋白质（SCA2）、翻译后修饰（SCA1）以及由于高甲基化导致的转录抑制（脆性 X 综合征）。

尽管这些疾病各自发病率较低，但它们共同对社会造成的负面影响却要严重得多，这是因为治疗、护理以及收入损失等方面的成本极高，这凸显了我们需要更深入地了解这些疾病，以便能够推动药物研发并提供相应的支持。

2026年4月8日，美国Regeneron再生基因中心Sahar Gelfman团队在Nature在线发表题为Population-scale repeat expansions elucidate disease risk and brain atrophy的研究论文，该研究通过分析 37 个与疾病相关的 STR 位点在 1,020，833 份多样样本中的重复长度，利用短读长测序全外显子和全基因组数据，对致病性重复扩增进行了大规模人群调查。

STR 分析流程概述以及 37 个位点重复序列长度的分布情况（图源自Nature）

与之前的研究结果一致，该研究发现大多数位点的致病性重复频率高于相应疾病的患病率。重复长度与 7671 个二元特征（涵盖已知的位点-特征关联，如 HTT 和亨廷顿病、DMPK 和肌张力障碍以及 C9orf72 和运动神经元病等）的关联情况相符。

最后，该研究发现，即使在疾病确诊之前，某些位点的重复扩增也与特定疾病相关区域神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）水平的升高以及脑体积的减少密切相关。

HTT扩增的携带者表现出 22.1% 的壳核体积（putamen volume）损失，CACNA1A 扩增的携带者则显示出 24.6% 的小脑体积损失。这些观察结果表明，大脑体积的减小和NfL水平的升高均早于疾病确诊出现。本研究展示了利用短读长测序数据中的重复扩增特征来分析不同规模的群体样本，并将其应用于流行病学研究和临床生物标志物开发中的应用。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10345-6