由西湖大学/西湖实验室的Bobo Dang和Ting Zhou主要研究者领导的一个团队，开发了一个用于工程化快速作用共价蛋白疗法的高通量平台。他们的研究题为“A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs”，发表在《Science》期刊上，为下一代生物制剂开辟了新途径。

共价蛋白面临的动力学挑战

共价小分子药物通过与靶标形成不可逆键，在癌症治疗中显示出巨大成功。这激发了将共价策略扩展到蛋白疗法（尤其是工程化微型蛋白）的努力。然而，它们的开发受到动力学不匹配的限制：微型蛋白在体内被快速清除，而共价键的形成通常很慢。此外，还缺乏用于系统优化共价蛋白反应性的高通量平台。

为了应对这一挑战，研究人员提出，在蛋白支架内精确空间定位化学弹头可以实现分子预组织，从而在不增加内在反应性的情况下加速共价键的形成。

基于这一概念，研究团队开发了一个高通量平台，该平台将酵母表面展示与化学选择性蛋白修饰相结合，以筛选不同的交联剂和数百万个蛋白变体。通过优化弹头位置和局部化学环境，该平台能够实现快速且不可逆的靶标结合。

设计快速作用的PD-L1拮抗剂

利用该平台，研究人员开发了一种靶向PD-L1的共价拮抗剂，命名为IB101。结构分析显示，IB101形成了一个明确的结合口袋，将弹头精确地定位在反应性构象中，极大地加速了共价键的形成。在功能上，IB101有效阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路，并在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤活性。值得注意的是，尽管IB101的体内半衰期很短，但它实现了持久的靶标结合和肿瘤抑制，在可比条件下优于传统的基于抗体的疗法。

工程化具有持久信号传导的细胞因子

该平台进一步应用于细胞因子工程，开发出一种共价IL-18变体IB201。这种工程化细胞因子与其受体快速形成共价相互作用，增强了信号传导的强度和持续时间。体内研究表明，IB201诱导了强大的抗肿瘤免疫反应，且没有检测到全身毒性。这些结果突显了共价工程在提高基于细胞因子的疗法的有效性和安全性方面的潜力。

扩展到抗病毒药物和未来的生物制剂

除免疫治疗靶点外，该平台还被应用于开发一种靶向SARS-CoV-2受体结合域（RBD）的共价抑制剂。这种分子实现了持久的中和病毒作用，证明了该方法在不同治疗模式中的通用性。

这项研究建立了一个用于工程化快速作用共价蛋白疗法的通用策略。通过使共价键形成的时间尺度与快速体内清除相兼容，该平台克服了该领域的一个基本限制。

这些发现为设计兼具快速动力学和持续靶标结合的生物制剂提供了一个新框架，对癌症免疫治疗、抗病毒治疗等具有广泛的意义。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Qiongxuan Fan et al, A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adv3081.