PNA中山大学罗曼莉团队揭示lncRNA通过相分离激活RIG-I通路，增强三阴性乳腺癌免疫治疗

2026-04-13 10:27
来源：医药资讯网
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阐明抗肿瘤免疫的潜在机制对于提高癌症免疫疗法的疗效至关重要。

2026年3月31日，中山大学罗曼莉独立通讯在PNAS 在线发表题为WFDC21P is essential for G3BP1-mediated RIG-I activation and antitumor immunity in triple-negative breast cancer的研究论文。

该研究鉴定出WFDC21P（lnc-DC）在三阴性乳腺癌（TNBC）中，通过促进RNA感应性视黄酸诱导基因I（RIG-I）通路的激活，成为抗肿瘤免疫的正向调控因子。WFDC21P直接与RIG-I相互作用蛋白G3BP1结合，并通过相分离促进功能性G3BP1-RIG-I-双链RNA凝聚体的快速组装，从而实现RIG-I的强效激活。

WFDC21P在TNBC组织中表达下调，其低表达与肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润减少及患者预后不良相关。在TNBC细胞中敲低WFDC21P会显著抑制RIG-I的激活，并降低包括MHC-I和PD-L1在内的干扰素刺激基因的表达。

在同系肿瘤模型中，WFDC21P的表达不仅通过增强CD8⁺ T细胞的浸润和细胞毒功能来抑制肿瘤生长，还能改善对免疫检查点阻断疗法的反应，从而为治疗三阴性乳腺癌提供了一种极具前景的联合免疫治疗策略。

RNA感知通路是固有免疫应答的关键组成部分，其在抗肿瘤免疫中的作用日益受到重视。在癌细胞中，存在异常积累的内源性双链RNA（dsRNA），这些dsRNA的产生源于RNA修饰失调、剪接抑制、RNA加工与降解异常，以及RNA聚合酶III和线粒体转录缺陷。

这些dsRNA可被视黄酸诱导基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）识别，二者均为RIG-I样受体（RLR）家族中结构同源的解旋酶。RIG-I优先结合短链dsRNA和5'-三磷酸RNA（3pRNA），而MDA5则识别长的可及性dsRNA或RNA聚集体。

配体结合后，RIG-I和MDA5与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，诱导MAVS寡聚化，进而启动下游IκB激酶（IKK）复合物和TANK结合激酶1（TBK1）的活化，磷酸化p65或IRF3，最终导致干扰素（IFN）及干扰素刺激基因（ISG）的产生。

肿瘤细胞产生的干扰素和细胞因子可促进肿瘤抗原呈递、细胞毒性T细胞募集、活化及细胞毒作用，抑制调节性T细胞（Treg）功能，并提升免疫治疗疗效。然而，在癌细胞中，触发RIG-I活化从而引发抗肿瘤免疫的分子机制仍未完全阐明。

阐明抗肿瘤免疫的内在机制对于提高癌症免疫治疗疗效至关重要。尽管三阴性乳腺癌（TNBC）是免疫原性最强的乳腺癌亚型，但当前的免疫治疗仅使少数患者获益。长链非编码RNA（lncRNA）在调控抗肿瘤免疫及影响癌症免疫治疗疗效方面起着关键作用。例如，lncRNA LIMIT通过顺式激活鸟苷酸结合蛋白（GBP）抑制HSF1，从而增加MHC-I表达和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润，增强对PD-L1抑制剂的敏感性。

在TNBC中，LINK-A通过K48多聚泛素化促进抗原肽加载复合物（PLC）降解，而敲低LINK-A可显著提高肿瘤对检查点治疗的敏感性。因此，靶向免疫相关lncRNA将有助于有效重塑免疫微环境并增强免疫治疗效果。

模式机理图（图片源自PNAS）

细胞质应激颗粒（SG）是真核细胞响应多种应激时通过液-液相分离（LLPS）形成的。G3BP1是相分离SG的核心组分。新近证据表明，SG可与不同的dsRNA传感器共定位，从而调控dsRNA传感器介导的固有免疫应答。

然而，是否存在G3BP1依赖性LLPS的新型调控因子，以及G3BP1介导的RIG-I活化在抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。在本研究中，作者鉴定出一个lncRNA WFDC21P，其在TNBC中是抗肿瘤免疫的正向调控因子。

在dsRNA刺激下，WFDC21P是形成由G3BP1、RIG-I和dsRNA组成的相分离凝聚体所必需的，该凝聚体促进RIG-I通路活化，从而上调干扰素及干扰素刺激基因的表达。值得注意的是，WFDC21P的表达不仅通过增强CD8⁺T细胞的浸润和细胞毒功能来抑制肿瘤生长，还能改善对免疫检查点阻断治疗的反应。

因此，作者阐明了一种由WFDC21P下调驱动的癌症免疫逃逸机制，该机制通过协调G3BP1-RIG-I-dsRNA凝聚体的形成以实现强烈的RIG-I活化，并凸显了恢复RNA感知通路活性以提高癌症免疫治疗疗效的潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2532576123