人促卵泡激素受体（FSHR）功能获得性突变可引发自发性卵巢过度刺激综合征（OHSS），这是一类严重的生殖系统疾病。然而，卵巢过度刺激综合征的分子生理机制及治疗方案仍不明确。值得注意的是，梅花雀科鸟类天然携带一种 FSHR 变异体（Thr449Ala），其突变位点与人类致病性突变相似，但这类鸟类却对卵巢过度刺激综合征具有抗性。

2026年4月1日，四川大学邓成唯一通讯在Nature Communications在线发表题为“FSHR and LHR functional compensation reveals the mechanism and treatment of Ovarian Hyperstimulation Syndrome”的研究论文。本研究发现，这种抗性源于梅花雀卵巢颗粒细胞中促黄体生成素受体的表达显著下调。此外，使用促黄体生成素受体拮抗剂干预可缓解小鼠模型的卵巢过度刺激综合征症状。

单细胞RNA转录组分析显示，这两种受体存在功能代偿作用，共同调控雌激素合成与血管通透性，该机制与梅花雀体内观察到的适应性调控模式相似。本研究揭示了梅花雀卵巢针对FSHR持续性高活性产生生理适应的分子机制，同时为如何运用达尔文医学理念发掘卵巢过度刺激综合征治疗的新型药物靶点提供了范例。

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是卵巢刺激的严重并发症，通常由多个卵泡过度发育引发。这些早期治疗药物来源于孕马血清、绵羊垂体及孕妇尿液。尽管其确切机制尚未完全阐明，目前认为病理生理过程如下：药物刺激在卵泡期诱导多卵泡发育，随后取卵后卵泡广泛黄素化，形成多个黄体，进而导致卵巢增大，并大量释放卵巢激素与血管活性介质。这些因子共同增加血管通透性，促进液体外渗。

在雌性哺乳动物中，卵泡发育受两种垂体促性腺激素的严格调控：促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH）。卵泡发生通常以选择单个优势卵泡告终，该过程传统上分为非促性腺激素依赖期和促性腺激素依赖期。早期卵泡发育包括原始卵泡、初级卵泡和次级卵泡阶段，不依赖促性腺激素。从窦前卵泡向早期窦状卵泡的转变标志着促性腺激素依赖期的开始，此阶段后续的生长与成熟同时需要FSH和LH。

LH与FSH通过其特异性受体发挥作用，即促卵泡激素受体（FSHR）和促黄体生成素受体（LHR），二者均为G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，具有负责结合激素的大胞外结构域。在雌性体内，排卵前卵泡发育过程中FSHR仅表达于颗粒细胞；而LHRmRNA仅定位于未成熟卵泡的膜细胞，以及成熟窦状卵泡的膜细胞和颗粒细胞。由于LH和FSH协同促进卵泡生长、排卵及黄体形成，二者常规用于体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）的卵巢刺激。FSH驱动卵泡生长成熟，并参与LH诱导的排卵与黄素化过程。人绒毛膜促性腺激素（hCG）是LH的天然类似物，可结合同一受体，但生物学活性更强、半衰期更长，仍是诱导排卵的金标准。

OHSS通常发生于使用外源性促性腺激素联合hCG诱导排卵后，尤其在雌二醇水平升高时。极少数情况下，OHSS可在无外源性激素刺激时发生，称为自发性OHSS（sOHSS）。目前认为sOHSS由内源性hCG或促甲状腺激素（TSH）水平异常升高所致，二者均可模拟促性腺激素活性并异常激活颗粒细胞上的FSHR。迄今为止，已鉴定出7种不同的FSHR杂合激活型突变，这些FSHR变异体对正常水平的TSH和/或hCG敏感性显著升高。利用携带组成型激活FSHR突变（FSHRD580H）的基因工程小鼠模型研究显示，该突变可导致青春期小鼠出现一系列卵巢异常。推测携带相似突变的人类可能表现出类似表型。此外，有研究提示组成型激活强度与卵巢异常严重程度呈正相关。携带FSHRD580Y突变的小鼠卵巢表型较轻，主要表现为出血性囊肿。

目前主流的GPCR作用模型认为，其需要结合至少一种内源性配体才能激活异源三聚体G蛋白，进而调控多种生理功能。但研究表明，具有组成型激活活性的GPCR变异体与多种疾病相关，提示这些GPCR介导的组成型激活与其相应生理功能密切相关。在临床患者中，近几十年来已发现大量GPCR功能获得性突变。具体而言，FSHR功能性激活突变伴随Gs信号通路组成型激活，可促进OHSS发生。然而长期以来，OHSS的分子生理机制与治疗策略仍不明确。

图形摘要（摘自nature communications）

本研究通过对脊椎动物FSHR进行进化分析，意外发现既往在临床OHSS患者中发现的功能获得性突变T449A，在所检测的梅花雀科鸟类FSHR中天然存在。本研究阐明了这种天然FSHR变异体介导的梅花雀科鸟类卵巢生理适应性改变，并提出一种治疗OHSS的新策略。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71338-7