在临床实践中，肿瘤常产生耐药性，使其治疗极为困难。其高发病率和高死亡率对人类健康构成重大威胁。研究表明，免疫系统在抑制肿瘤生长中起着关键作用，且越来越多的证据表明，有效的癌症治疗通常依赖于强大的抗肿瘤免疫应答。

近年来，免疫检查点阻断（ICB）已成为一种突破性的免疫疗法，但仅有部分患者能获得持久的临床获益。对治疗无应答者而言，其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的一个标志是效应性CD8⁺ T细胞功能受损。由于增强免疫细胞向TME的浸润是提高疗效和推进新型免疫疗法的基础，因此寻找新的靶点以增强抗肿瘤免疫力仍是当务之急。

TME是一个高度复杂的生态系统，包含肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、血管网络及多种可溶性因子。在此环境因素中，免疫细胞在抗肿瘤免疫应答中扮演核心角色。然而，肿瘤细胞可通过多种机制逃避免疫监视，甚至促进自身生长与转移。

CD8⁺ T细胞是适应性免疫应答中的关键效应细胞，可直接杀伤肿瘤细胞。它们通过T细胞受体（TCR）识别肿瘤细胞表面的MHC I-抗原肽复合物，并在激活后释放穿孔素和颗粒酶B，诱导肿瘤细胞凋亡。TME中的缺氧和乳酸积累会损害树突状细胞（DC）的抗原提呈能力。

DC是专职抗原提呈细胞（APC），负责捕获、加工并提呈肿瘤抗原，以激活初始T细胞并启动适应性免疫应答。巨噬细胞在TME中表现出高度可塑性，可根据微环境信号极化为不同表型。TME常将巨噬细胞极化为M2表型（促肿瘤生成和促血管生成），而M1型巨噬细胞具有促炎特性，通过释放活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-12）发挥抗肿瘤作用。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）已成为有前景的治疗靶点。越来越多的临床前药物正在被开发用于增强TME中的免疫浸润，使得这些疗法成为抗癌治疗的重要补充。

载有巴非替尼的纳米颗粒在体外诱导 NLRP3 炎性小体激活（图片源自Autophagy）

Bafetinib（Baf）是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂，最初由日本新药株式会社开发，后授权给CytRx公司，用于治疗BCR-ABL阳性白血病，包括慢性髓系白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ ALL）。除主要抑制BCR-ABL外，Baf还对LYN激酶（SRC激酶家族成员，与CML患者伊马替尼耐药的发生相关）具有额外活性。

一项针对伊马替尼耐药或不耐受CML患者的I期临床试验临床数据显示，Baf具有治疗潜力，19%的慢性期患者获得临床改善。目前，Baf正在两项分别针对B细胞慢性淋巴细胞白血病和前列腺癌的II期临床试验中进行进一步评估。此外，一项正在进行的临床试验正在研究其对脑肿瘤患者的疗效。尽管已有Baf抑制肿瘤细胞作用的报道，但其在免疫细胞中的功能鲜有报道，是否影响抗肿瘤免疫治疗尚不清楚。

本研究通过高通量药物筛选发现，Baf可激活NLRP3炎症小体。Baf激活NLRP3炎症小体的机制不依赖于已报道的靶点BCR-ABL和LYN，而是通过直接结合钾离子通道KCNK6实现。

Baf通过CMA途径抑制KCNK6降解，并通过诱导钾离子外流激活NLRP3炎症小体，从而促进肿瘤微环境中淋巴细胞的浸润与活化，增强抗肿瘤免疫力，为肿瘤免疫治疗提供了一种有前景的策略。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2653011