肥胖及其相关代谢紊乱仍是全球主要的健康挑战。这类疾病的核心是能量稳态失衡，表现为热量摄入过多而能量消耗不足。产热型脂肪细胞能够通过产热消耗多余能量，在维持能量平衡中发挥关键作用。因此，增强脂肪细胞的产热能力已成为对抗肥胖及其代谢并发症的一种极具前景的策略。

尽管在解析脂肪细胞生物学的分子调控网络方面已取得重大进展，但对控制产热型脂肪细胞分化与功能的转录及表观遗传调控网络仍缺乏完整认识。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、PR/SET结构域家族16（PRDM16）、早期B细胞因子2（EBF2）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC1α）以及C/EBP家族成员等关键转录因子与共激活因子，已被证实是产热基因程序的核心正向调控因子。

此外，包括锌指蛋白423（ZFP423）和核受体相互作用蛋白1（NRIP1）在内的多种负向调控因子，也被证实可抑制脂肪褐变。近期基于CRISPR靶向敲除NRIP1的研究显示，人脂肪细胞褐变能力增强，提示其作为代谢疾病细胞治疗手段具有重要治疗潜力。同时，表观遗传修饰因子也发挥关键作用。因此，深入阐明这些转录与表观遗传机制，对于充分利用产热型脂肪细胞作为代谢疾病治疗靶点至关重要。

Runt相关转录因子家族（RUNX）包括RUNX1、RUNX2和RUNX3，是一类公认的关键转录调控因子，参与多种生物学过程。然而，它们在脂肪细胞生物学与能量代谢中的功能仍不明确。既往研究提示RUNX2可能在白色脂肪细胞分化中发挥潜在抑制作用，敲除RUNX2可使非脂肪细胞系呈现白色脂肪分化表型。

相反，RUNX1可能在产热型脂肪细胞激活中发挥促进作用，已有研究表明细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）可通过抑制RUNX1来抑制脂肪褐变。此外，在人多能干细胞向棕色脂肪细胞分化过程中，RUNX1与RUNX2的表达水平均上调。这些发现凸显了RUNX1/2在脂肪组织中功能的复杂性，也提示亟需进一步探究其在产热型脂肪细胞命运决定中的精确作用与调控机制。

药理学抑制RUNX1/2可增强脂肪组织产热作用与能量代谢（摘自nature communications）

本研究在棕色脂肪细胞分化过程中采用无偏表观遗传谱分析，鉴定出RUNX1和RUNX2是产热脂肪激活的关键转录屏障。在脂肪细胞中基因敲除RUNX1或RUNX2可促进米色脂肪形成，但对全身代谢产生不同影响。机制上，RUNX1招募HDAC1介导产热基因附近的表观遗传抑制，而RUNX2通过相分离调控产热细胞命运。

药理学抑制RUNX1/2可增强脂肪产热并改善能量代谢。重要的是，RUNX1的表达水平与肥胖及不良代谢表型呈显著正相关。这些发现从机制上揭示了RUNX1和RUNX2如何调控脂肪产热，并为治疗肥胖及代谢紊乱提供了潜在治疗途径。