有些婴儿刚出生就出现顽固的低钠、高钾，血压撑不住，怎么也纠正不了。医生会怀疑一种叫先天性肾上腺发育不全的疾病。这些患儿的肾上腺皮质几乎看不到正常的层次结构，只剩一团类似胎儿期的细胞，无法生产足够的皮质醇。还有一些女性胎儿在子宫里就出现外生殖器男性化，原因是母体雄激素水平异常升高。这两个问题的根源，都指向同一个关键：肾上腺皮质在胚胎期的分区构建出了差错。

人类肾上腺皮质在出生前就形成了三个功能不同的同心层。最外层叫定义区，负责维持干细胞池；中间是过渡区，开始生产皮质醇；最内层是胎儿区，大量合成雄激素。这套精密的系统如何从一团细胞逐步搭建？最近Cell Stem Cell发表的一项研究，用人诱导多能干细胞在培养皿里还原了这一过程。

胶囊细胞发出信号，指定定义区身份

研究团队发现，在特定条件下培养肾上腺类器官，会自发产生一小群带有CD10标记的细胞。这群细胞与真实胎儿肾上腺中的定义区细胞高度相似，而且正活跃地开启一条叫经典WNT的信号通路。定义区细胞的产生完全依赖一个名为RSPO3的分子。如果阻断RSPO3的功能或敲除其基因，类器官中就几乎看不到定义区细胞。

那么RSPO3从哪来？研究者分离出一群高表达RSPO3的胶囊样细胞。当把这群细胞与未分化的皮质祖细胞放在一起培养时，祖细胞就能高效转化为定义区细胞；而单独培养祖细胞则做不到。也就是说，胶囊细胞通过分泌RSPO3，为隔壁的祖细胞提供WNT信号，指引它们走上定义区的发育轨道。

图1. 胶囊样细胞提供的经典WNT信号对于定义区样细胞诱导至关重要

WNT与ACTH接力，驱动细胞逐层转化

在真实的人类胎儿肾上腺组织中，定义区与胎儿区之间还存在一群过渡区细胞。它们同时生产两种关键的类固醇合成酶，并且仍保留着WNT信号的痕迹。这提示定义区细胞不会直接跳变为胎儿区，而是先经过过渡阶段，且需要WNT和ACTH激素共同参与。

实验证实了这一点。定义区样细胞在同时给予RSPO3和ACTH后，顺利分化为过渡区样细胞，开始大量生产皮质醇。如果撤掉RSPO3只保留ACTH，过渡区样细胞会进一步成熟为胎儿区样细胞，大量生产雄激素。整个过程方向清晰：定义区在双重信号下变成过渡区，再在单纯ACTH作用下变成胎儿区。

图2. 经典WNT信号与ACTH协同介导人类产前肾上腺皮质的转分化

NR0B1：防止胎儿区过早出现的守门员

哪些基因在幕后指挥这些事件？研究者发现两个转录因子NR0B1和GATA6在定义区样细胞中格外活跃。其中NR0B1的突变正是先天性肾上腺发育不全的病因。

敲除NR0B1后，皮质祖细胞再也无法转化为定义区细胞，反而在普通培养条件下就自发变成了胎儿区样细胞，大量生产雄激素。这个表现与患者的病理特征完全一致。也就是说，NR0B1的正常工作就是防止祖细胞跳过定义区、直接变成胎儿区。没有它，定义区无法形成，出生后自然严重缺乏皮质醇。

图3. NR0B1和GATA6在定义区样细胞分化中的关键作用

移植到小鼠体内，重建功能性肾上腺

研究者将定义区样细胞与胶囊样细胞一起移植到免疫缺陷小鼠的肾囊下。两个月后，移植物不仅存活良好，还自然形成了三个功能层的向心性排列。最关键的是，给移植小鼠注射ACTH后，血液中的皮质醇和雄激素水平显著升高，说明移植物具备了完整的激素应答能力。

总结

这项研究用人诱导多能干细胞重建了产前肾上腺皮质的完整分区过程，证实了胶囊细胞通过RSPO3启动WNT信号指定定义区身份，定义区在RSPO3与ACTH协同作用下先转化为过渡区并生产皮质醇，再在单纯ACTH作用下成熟为胎儿区并生产雄激素。研究还揭示了NR0B1是防止祖细胞跳过定义区、直接变成胎儿区的关键守门员，其缺失正是先天性肾上腺发育不全的发病基础。这套类器官平台为理解肾上腺疾病和开发再生治疗提供了重要工具。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mayama M, Whelan EC, Sato T, et al. Modeling human prenatal adrenocortical functional zonation dynamics from pluripotent stem cells.Cell Stem Cell. 2026;33(3):454-469.e9. doi:10.1016/j.stem.2026.02.002