转录调控在肿瘤形成与进展中起着至关重要的作用。近期研究表明，转录失调会削弱对肿瘤细胞生长的限制。例如，大多数肿瘤细胞依赖高水平转录因子（TF）c-Myc来促进其增殖。c-Myc调控的基因可占基因组的15%，其中包括细胞周期调控、干细胞维持以及细胞凋亡的关键介质。

此外，约半数人类癌症涉及TP53的突变，该基因是典型的肿瘤抑制基因，其突变会导致细胞增殖失控和基因组不稳定性。基因组不稳定性是癌症的一个标志，它可导致基因调控区基因组序列的进一步改变，从而促进癌症进展。这些研究极大地增进了作者对转录因子在肿瘤进展和转移中作用的理解。然而，转录因子是否以及如何参与人类癌症的发生尚不清楚。

Krüppel样因子5（KLF5）是含锌指结构转录因子家族的一员，与癌症增殖和转移密切相关。该基因在多种癌症中常被发现存在基因组扩增。KLF5的表达和活性受多种信号通路和转录后修饰的调控。体细胞超级增强子复制和热点突变也可能导致KLF5的致癌性激活。KLF5在肺、食管、肠道等多种管状器官的上皮细胞中动态表达，并在器官发生中发挥重要作用。

在起源于这些器官的肿瘤中，KLF5的失调可导致细胞增殖、干性、转移能力增强或产生治疗抵抗。尽管先前研究利用不同模型已证实KLF5激活在癌症中的重要性，但KLF5是否参与正常上皮的恶性转化，以及这一作用在不同上皮细胞类型中是否一致，目前仍缺乏明确结论。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

类器官是由干细胞衍生的三维微器官，在体外具备自我更新和自我组织能力，同时保留了体内组织的生理特性和生物学功能。过去几十年间，类器官技术已成功培育出多种类型的肿瘤类器官，包括结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌类器官。

相较于传统肿瘤模型，这些肿瘤类器官不仅重现了体内肿瘤的基因突变和结构特征，还能直观反映肿瘤的生长特性。此外，基因修饰类器官在模拟肿瘤形成方面尤为有用。然而，现有类器官模型通常侧重于肿瘤的最终特征，对从正常组织向肿瘤转变的过程关注较少。

在本研究中，作者利用一系列代表不同组织的基因修饰小鼠内胚层类器官，系统性地研究了KLF5在肿瘤发生中的作用。通过在气道、肺泡、食管和结肠类器官中激活Klf5，作者观察到了KLF5激活所引发的特定表型变化和肿瘤生长型。通过对细胞增殖、恶性转化、体内肿瘤生长及基因表达谱的综合分析，作者阐明了KLF5在不同类型肿瘤发生中的依赖性，并深入揭示了KLF5驱动正常上皮进展为肺鳞状细胞癌（LUSC）的机制。

此外，本研究还识别了Klf5激活型LUSC潜在的治疗脆弱性，为针对KLF5驱动型肿瘤的靶向治疗提供了有前景的途径。总体而言，这些方法为利用体外基因工程类器官模型，解析激活的转录因子或其他致病变异（PVs）在正常组织向癌症转变过程中的作用提供了范例。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2139