根据美国癌症协会的统计数据，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的病理亚型。LUAD被认为是最具侵袭性和致命性的癌症类型之一，相对存活率为5年。目前针对LUAD分子生物学机制的研究主要集中在基因组演化、代谢重编程及激酶等方面；其中，激酶作为小分子药物靶点，是机制研究的重要方向。

Xu等人对103例LUAD患者的蛋白质组、磷酸化蛋白质组和基因组数据进行整合多组学分析，鉴定出亚型特异性激酶及肿瘤相关磷酸化蛋白。此外，针对EGFR和ALK的酪氨酸激酶抑制剂已被批准用于LUAD的精准治疗。因此，阐明激酶在LUAD中的作用，有助于克服耐药并降低患者死亡率。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的核心是由MKKKs、MAPK激酶（MKKs）和MAPKs组成的保守三级激酶级联反应。它们在细胞生长、凋亡、命运转换及肿瘤发生等生理病理过程中发挥关键作用。本团队前期研究发现，MKK6在体细胞重编程过程中可提高组蛋白乙酰化水平并松弛异染色质。

在肺癌和乳腺癌中，MKK7可通过激活JNK1/2，将致癌应激与基因毒性应激直接耦联至p53稳定性调控。在携带BRAF突变的转移性黑色素瘤中，MEK1/2抑制剂曲美替尼已获批用于临床治疗，但ERK5过度磷酸化可导致肿瘤对BRAF抑制剂维莫非尼产生耐药。

尽管如此，MKK家族蛋白的具体作用机制，尤其是其亚细胞器定位与功能之间的关系，仍不明确。有研究报道，磷酸化ERK1/2可更多定位于线粒体并促进线粒体自噬，进而参与帕金森病患者的神经退行性变。然而，MKK家族蛋白在肿瘤细胞中的亚细胞器定位及其相关功能尚未见报道。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究系统分析了次级激酶MKK1–7的亚细胞器定位，发现仅有MKK6和MKK3呈现明显的亚细胞器定位。进一步研究表明，抑癌因子MKK616定位于线粒体与自噬体结构。MKK6在线粒体自噬及致瘤性中的功能依赖其激酶活性，但不依赖经典下游底物p38。

研究鉴定出线粒体自噬的非泛素依赖性受体BCL2L13是MKK6的下游底物。MKK6对BCL2L13-S426的磷酸化可促进BCL2L13与LC3B的结合，提升线粒体自噬水平，抑制氧化磷酸化（OXPHOS），最终抑制LUAD发生。此外，研究在KrasLSL-G12D/+小鼠模型中进一步证实MKK6具有抑癌作用。

本研究揭示，MAPK通路次级激酶可定位于膜性细胞器并直接磷酸化线粒体自噬受体。这一发现不仅阐明了线粒体质量控制在肿瘤发生中的重要机制，也为LUAD提供了具有潜在价值的治疗与诊断靶点。