全球每年仅肾癌一种就有超过40万新发病例，而胆管癌、间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤虽然相对少见，却以高度侵袭性和极差的治疗响应著称，这四种看似不相关的癌症其实藏着一个共同的“软肋”，它们都频繁携带BAP1基因的失活突变。BAP1究竟是何方神圣？它失活后为何能让癌细胞如此嚣张？

日前，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pancancers”的研究报告中，来自新加坡国家癌症中心和杜克-国大医学院等机构的研究人员进行了一项横跨四种癌症的系统性研究，不仅揭开了BAP1的神秘面纱，还找到了一套双药联用的“组合拳”，有望将这些难治性肿瘤一网打尽。

BAP1的全称是BRCA相关蛋白1，它本质上是一个“去泛素化酶”，如果把细胞比作一座工厂，蛋白质就是流水线上的工人。当工人身上被贴上“废弃”标签（即泛素化修饰）时，就会被送去降解。BAP1的职责就是在传送带上仔细检查：哪些工人只是沾了点灰但还能干活？它负责把那些误贴的标签撕掉（去泛素化），让工人重返岗位。当BAP1突变失活，这个质检环节就瘫痪了—本该保留的关键蛋白（尤其是DNA修复相关蛋白）被胡乱丢弃，而有害蛋白却可能逍遥法外。结果是DNA损伤堆积、细胞分裂失控，癌症由此发生。

过去对BAP1的研究大多集中在单一癌种，缺乏跨癌种的系统性比较，导致其普适性分子机制和治疗靶点迟迟未能明确，这项研究中，研究人员首次同时覆盖胆管癌、间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤和透明细胞肾细胞癌这四种BAP1缺陷型恶性肿瘤，利用细胞系、类器官和动物模型，采用K-ε-GG泛素残留基序下拉结合质谱技术，全景绘制了BAP1去泛素化的底物图谱。结合转录组学和功能实验，研究人员发现，BAP1在全局基因组核苷酸切除修复（GG-NER）中扮演着意想不到的关键角色，它通过对三个DNA损伤识别蛋白DDB1、RAD23B和COPS7B进行去泛素化，保护它们不被降解，从而维持DNA修复能力的完整性。

更精彩的部分来自高通量药物筛选，研究人员测试了422种抗肿瘤药物，试图找到能特异性杀死BAP1缺陷癌细胞而不伤及正常细胞的化合物。结果锁定了两个“合成致死”搭档：LSD1抑制剂SP2509（及其临床版SP2577）和PARP1抑制剂奥拉帕利。进一步整合分析（ChIP测序、ATAC测序和转录组学）显示，BAP1、LSD1和PARP1在染色质位点上存在共定位。LSD1的作用是松弛染色质结构，促进高效的转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）以及GG-NER；而PARP1则帮助识别两种NER通路中的DNA损伤。当BAP1缺失时，细胞本就修复能力不足，此时再同时抑制LSD1和PARP1，相当于把两条备份路径也切断，癌细胞便因无法修复致命的DNA损伤而大量凋亡。

在体外模型和体内异种移植模型中，SP2509联合奥拉帕利产生了强大的协同效应：显著抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡，并延长了多种BAP1缺陷癌模型动物的生存期，而且这种组合对正常细胞相对安全，显示出良好的治疗窗口。

目前，临床上尚无专门针对BAP1突变癌症的获批疗法，常规的化疗、免疫治疗和放疗效果有限，患者响应不一且容易耐药。这项研究提供了一套基于分子机制的联合治疗策略，且具备充分的临床前证据。研究者指出，BAP1水平及其影响的下游通路还可以作为生物标志物，用于患者分层、个体化治疗和疗效监测；LSD1和PARP1抑制剂的协同作用代表了从单药治疗向机制驱动的联合策略的重要转变。

当然，这项研究并非没有“分寸感”，其没有声称已经攻克了所有BAP1相关癌症，也没有说这种联合疗法毫无副作用，只是踏踏实实地证明：在BAP1失活的癌细胞里，LSD1和PARP1两条通路成了癌细胞赖以生存的“拐杖”，同时打断这两根拐杖，癌细胞就会摔得很惨。至于临床试验中是否同样有效、安全性如何，研究者计划下一步正式开展人体试验，但对于那些被间皮瘤、眼内黑色素瘤、胆管癌和肾癌折磨的患者来说，这至少是一个从“无药可用”到“有路可探”的转折。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

JING HAN HONG,CHERN HAN YONG,HONG LEE HENG, et al. Uncovering BAP1 deubiquitination landscape enhances mechanism elucidation and therapeutic precision for BAP1-deficient pancancers, Science Translational Medicine (2026). DOI:10.1126/scitranslmed.adr6668