免疫细胞在肿瘤微环境中的“耗竭”现象，长期以来被视为癌症免疫治疗难以逾越的障碍，这些本该奋勇杀敌的T细胞为何会逐渐丧失战斗力？科学家们早已观察到线粒体功能障碍与T细胞耗竭相伴相生，但两者之间的因果关系一直悬而未决。

如今，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Proteasome-guided haem signalling axis contributes to T cell exhaustion”的研究报告中，来自瑞士洛桑大学等机构的科学家们通过研究揭开了这个谜底，即线粒体发出的求救信号恰恰成了T细胞缴械的导火索。

全球癌症免疫治疗市场正以年均两位数速度增长，CAR-T疗法在血液肿瘤中取得高达80%以上的完全缓解率，但仍有约50%的患者在治疗后一年内出现疾病进展。实体肿瘤对免疫疗法的响应率更低，通常仅在10-30%之间。这些数据背后，T细胞耗竭是最关键的制约因素之一。当T细胞在肿瘤微环境中持续受到抗原刺激，它们会逐渐失去增殖能力和效应功能，最终陷入功能衰竭状态。

研究者指出，这个过程远非简单的“能量耗尽”所能概括，该研究揭示了一条完整的分子信号通路，即当T细胞内的线粒体发生去极化（功能受损的标志）时，细胞会启动蛋白酶体活性来清除受损的线粒体蛋白，这个清理过程导致含血红素的蛋白质被分解，释放出过量的调节性血红素。

令人意外的是，这些血红素并非简单的代谢废物而是充当了信号分子的角色，它们进入细胞核后会结合并破坏转录因子BACH2的稳定性，进而解除对另一个转录因子BLIMP1的抑制。BLIMP1是驱动T细胞终末分化的关键调控因子，其过度激活会使T细胞锁定在耗竭状态，同时丧失干性样特性—即维持自我更新和多向分化的能力。研究人员进一步锁定了这一通路的关键调控节点。他们发现，E3泛素连接酶CBLB驱动了线粒体蛋白的泛素化修饰，而分子伴侣蛋白PGRMC2则负责将血红素转运进入细胞核，这两个蛋白成为干预T细胞耗竭的潜在靶点。

这项研究的临床意义在B细胞急性淋巴细胞白血病患者的数据中得到验证，分析显示，患者体内CAR-T细胞的蛋白酶体活性越高，其临床治疗效果越差；这一相关性提示，蛋白酶体活性可作为预测CAR-T疗效的生物标志物。更令人振奋的是，研究人员找到了干预这一通路的可行方法；在CAR-T细胞制备过程中，短暂添加低剂量的硼替佐米（一种已获FDA批准的蛋白酶体抑制剂）能有效抑制血红素信号的过度激活，减少与耗竭相关的基因表达，并促进T细胞向记忆样状态进行表观遗传重编程；这意味着，一个简单的制造工艺优化，就可能显著提升CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤效果。

研究者表示，此前他们发现线粒体损伤是T细胞功能衰竭的原因，而这篇研究揭示了背后的分子开关以及如何关闭这个开关。长期以来，线粒体功能障碍只是一个观察现象，缺乏明确的机理解释。发现调节性血红素充当信号介导因子完全出乎意料，这为研究人员提供了切实可行的干预途径。

这项研究重新定义了T细胞耗竭的本质，其不仅是慢性抗原刺激的结果，更是代谢信号通路失调的产物。当线粒体完整性被破坏，细胞启动清理程序的同时，也无意中激活了一个将短暂压力转化为永久命运决定的信号轴。对于正在快速发展的过继性细胞免疫治疗而言，这一发现提供了全新的优化策略，无论是CAR-T还是TCR-T疗法，都面临着T细胞体内持久性不足的挑战。通过精准调控蛋白酶体-血红素信号轴，或许能够在制造环节就让T细胞获得更强的抗耗竭能力。

当然，将这一发现转化为临床应用仍需更多研究，硼替佐米作为抗肿瘤药物有其自身的药理特性，在CAR-T制造过程中的最佳浓度、处理时长以及对不同T细胞亚群的影响，都需要系统优化。但这项研究无疑为免疫治疗开辟了一个全新的干预维度—从代谢信号入手，重塑T细胞的命运抉择。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xu, Y., Shangguan, Y., Chuang, YM. et al. Proteasome-guided haem signalling axis contributes to T cell exhaustion. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10250-y